肝切除術后肝功能衰竭的研究進展

蘭 濤，張恬瑩，魏玲玲，黃孝倫△

(1.遵義醫學院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院肝膽胰脾外科.細胞移植中心，四川 成都 610072)

肝切除是許多良性和惡性肝腫瘤治療的基石[1，2]肝切除術后肝功能衰竭(posthepatectomy liver failure，PHLF)是一種可怕的并發癥，具有極高的發病率和死亡率。按照研究個體特征，肝臟切除程度，以及所使用的PHLF的定義，文獻報道的發生率1%-32%。盡管，隨著對肝功能不全的風險因素的了解和預防策略的改進，手術技術的進步以及重癥醫學的發展，近年報道的發病率有所下降為8%[3，4]。但PHLF仍然是極具危害的并發癥之一，因缺乏有效的治療方案來管理，肝切除后一旦發生肝衰竭，治療困難，病死率甚高。

1 PHLF的定義

回顧相關文獻，目前為止，PHLF尚無標準化的定義[3]。2010年，國際肝臟外科研究組(ISGLS)將PHLF定義為“術后發生的肝臟合成、排泄及解毒功能不全，臨床表現為術后5天及5天以后出現的國際標準化比值(international normalized ratio，INR)升高并伴隨高膽紅素血癥，除外膽道梗阻等原因[3]”。ISGLS對PHLF的定義是目前使用最廣泛的，除此之外還有一些其他的定義。例如，Balzan 等，于2005年提出的“50-50標準”；2007年，Mullen等提出的血清膽紅素峰值大于7 mg/dl即可作為PHLF的診斷標準。

2 PHLF發病機理

PHLF是由于肝部分切除后剩余有功能的肝臟細胞不足而導致。肝切除術后，剩余肝細胞不斷的凋亡和再生。生理狀態下，肝細胞的再生是大于凋亡的，可以快速的恢復肝臟的體積和功能。各種因素導致的剩余肝臟的再生障礙以及凋亡和壞死誘導的肝細胞快速大量丟失造成肝細胞的再生與損傷失衡是導致PHLF發生的關鍵。

3 PHLF危險因素

確定與PHLF相關因素對于選擇接受肝臟切除的患者以及預防PHLF發生和降低術后死亡率至關重要，大致可分為三個方面來描述，包括：患者自身狀況相關因素、手術相關因素、術后管理因素。

3.1患者自身狀況相關因素主要與患者合并癥及肝臟功能狀態有關，其中合并癥包括：糖尿病、肥胖、低蛋白血癥、年齡>65歲。糖尿病是與PHLF發病率和死亡率最密切相關的因素[5，6]，可能與胰島素在肝臟再生和肝臟細胞功能的重要作用有關[7]。肥胖和代謝綜合征已被證實與肝切除術后并發癥和肝功能衰竭的發生率較高有關[8]。另外脂肪肝、肝硬化、膽汁淤積等與PHLF的發生也密切相關。

3.1.1肝臟脂肪變性 根據肝臟脂肪浸潤程度將脂肪肝分為3級，脂肪變性≥30%對術后并發癥發生及患者的死亡率有相當大的影響。術前行CT和MRI檢查可有效評估肝臟脂肪浸潤程度[9]。

3.1.2肝硬化 肝纖維化或肝硬化患者對接受肝切除術后發生肝功能衰竭風險的影響仍是一個有爭議的話題。幾項研究表明，這些患者的PHLF風險增加，而其他患者未見明顯增加[10]，具備顯著性差異。這可能是由于肝臟手術更嚴格的指征造成的。

3.1.3膽汁淤積 黃疸時行肝臟切除肝臟相關死亡率會增加[11]，盡管仍存在爭議，但對于在肝切除術前出現高膽紅素血癥的患者，特別是有膽管炎、營養不良或肝功能不全的患者，通常建議采用術前膽道引流術[12]。同樣，術前膽管炎已成為PHLF的最強預測因素之一[13]。

3.1.4術前化療 多項研究報道，在結直腸癌肝轉移的患者術前化療可引起化療相關的肝損傷。2012年，Robinson 等發表的系統評價得到結論：結直腸癌肝轉移行肝切除術前接受新輔助化療會增加PHLF的風險，但不同化療方案引起的肝損傷程度不一[14]。2013年，Ribeiro 等發現，術前化療是PHLF的獨立危險因素，且化療次數與PHLF的風險成正相關[15]。

3.1.5肝炎病毒活動情況 2014年，Huang等回顧性分析1602例因乙肝相關性肝癌而行肝切除術病例的臨床資料，結果發現，HBV-DNA高復制明顯增加PHLF以及圍手術期病人死亡的發生率，指出活動性乙型病毒性肝炎是PHLF的危險因素[16]。

3.2手術中相關因素

3.2.1殘余肝臟體積(future liver remnant，FLR)

PHLF的發生是與殘余肝臟體積和功能相關的。推薦剩余肝臟體積的情況大致分以下幾種情況：①正常肝臟：安全FLR> 26.5%。②膽汁淤積肝臟：膽道腫瘤患者更多的出現梗阻性黃疸，要達到R0切除需要切除更多的肝臟，膽汁淤積肝臟切除范圍沒有確切的范圍。③脂肪變性肝臟的安全FLR沒有確定，但有報道指出脂肪變性肝臟安全FLR是30%～35%，重度脂肪肝時是40%[17]。④肝硬化肝臟：據報道，安全FLR范圍30%～40%。

3.2.2術中出血量及手術時間 術中出血量、術中輸血和手術時間是與PHLF密切相關的，Okabe[18]和Kuramitsu等[19]的研究均提示：手術時間延長會增加PHLF的發生率。然而，隨著手術技術的提高及手術器械的發展，肝切除術的手術時間也在相應縮短[20]。當失血量> 1000 ml時，術中輸血、大量補液而導致腸道菌群移位、全身炎癥反應，會增加 PHLF的風險[21]。失血后的凝血功能障礙和細菌感染的風險增加，也增加了PHLF風險[22]。

3.3術后管理因素感染是外科手術后常見的并發癥，會增加PHLF的風險。患者合并有肥胖癥、糖尿病、慢性阻塞性肺病及術后的出血、輸血、膽漏均是術后感染的危險因素[21，22]。

4 PHLF的臨床表現

由于肝臟的巨大再生能力，PHLF是一種致命的但潛在的可逆狀態。對于PHLF，必須早發現、早干預。PHLF通常表現為多器官功能障礙，與其他的原因導致的急性肝衰竭大致相同，包括黃疸、凝血障礙、腹水、水腫和肝性腦病。在術后第5天，血清膽紅素和凝血酶原時間可作為術后肝功能衰竭的預測指標，但此時治療困難。PHLF最常出現臨床表現系統有：循環系統：進行性低血壓，外周血管舒張和彌散性血管內凝血病等感染性休克的循環衰竭[23]。呼吸系統：肺水腫逐漸加重，呼吸急促，低氧血癥。神經系統：血氨升高，逐漸出現肝性腦病。泌尿系統：主要表現為少尿、水腫，主要圍手術期腎毒性藥物、血容量不足和肝腎綜合征(HRS)引起，HRS常分為兩型：1型HRS是腎功能迅速進行性下降，導致2周內初始血清肌酐增加到> 2.5 mg/dl，或肌酸酐清除率降低50%，尿量<20 ml/min；2型HRS是腎衰竭未達到上述參數。

5 PHLF的預防

5.1充分術前準備

5.1.1改善肝功能 首先，應盡可能保護肝功能，防止肝功能惡化，改善患者一般狀況，控制基礎疾病。例如，應鼓勵減肥，控制糖尿病，積極管理其他合并癥和術前營養支持[24]。慢性活動性肝炎患者應進行抗病毒治療。其次，由于術前肝功能與PHLF的發生率密切相關，并且對手術決策具有重要意義，因此評估肝臟質量的方法至關重要。一般而言，術前肝功能可以通過傳統實驗室標志物和臨床表現，肝臟容量分析或功能測試的組合來評估。目前較常用于評估肝功能的方式為Child-Pugh和MELD評分、吲哚菁綠清除率(ICG)、臨床參數和核素成像，由于沒有單一一種測試可以測量肝功能的所有成分，因此使用上述幾種組合來估計肝功能儲備[25]。還有一種重要實驗室測試，不在這些評分之列，那就是血小板計數。血小板減少可能反映肝臟的合成能力差，易導致門靜脈高壓癥或其他血液疾病。低血小板計數是肝功能和預測PHLF的重要指標[26]。另外，CT檢測可用于測定FLR，當CT測得FLR小于上述的臨界值時，對于手術切除應慎重，可考慮其他治療方式，如門靜脈栓塞(portal vein embolization，PVE)，二期肝切除，TACE。多數機構通過FLR和ICG共同來評估選擇門靜脈栓塞患者。當正常肝臟的FLR<20%和有基礎疾病肝臟的FLR<40%同時ICG R15>15%時，可選擇門靜脈栓塞治療。當ICG R15>20%時，即使在門靜脈栓塞后也不建議行大范圍肝切除術。有廣泛的同側腫瘤血栓和門靜脈高壓是門靜脈栓塞治療的絕對禁忌[27]。

5.1.2術前膽道引流 對部分梗阻性黃疸患者進行術前減黃處理是有必要的。眾多減黃方式中，經皮肝穿刺膽道造影與引流術(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)是最常用的。在膽管癌導致梗阻性黃疸患者中，PTBD可部分減少肝內膽管炎的發生，但與經皮經肝穿刺相關并發癥可能會導致總體并發癥的增加[28]。

5.2術中情況處理在長時間阻斷門靜脈之前先進行短時間的門靜脈阻斷，可明顯減少肝細胞的損害，但沒有降低PHLF的發生率[29]。

5.3術后管理術后應定期監測肝功能，腎臟功能，INR，炎癥情況和腦病征象，并定期進行臨床再評估。術后及時使用抗生素治療，鼓勵患者早期活動，及時處理感染源。

6 PHLF的治療

PHLF管理原則與應用于急性肝衰竭的原則相同，因為PHLF經常導致感染和多器官衰竭，因此應盡早考慮重癥監護病房，仔細監控和管理以防止并治療感染和使用器官支持系統。

6.1各系統情況循環系統：監測CVP，動脈壓，適當使用血管活性藥物。腎臟：維持尿量至少0.5 ml/(kg·h)。呼吸系統：根據需要監測動脈血氧飽和度和呼吸機支持。凝血系統：監測INR；血小板，并根據需要使用FFP進行支持。神經系統疾病：高血氨在其發展中起著核心作用。口服乳果糖并降低顱壓，如過度通氣，高滲鹽水，甘露醇。營養支持：早期腸內營養是首選，并保持腸道屏障的完整性，減少術后感染率。如果需要，可以補充腸外營養。補充支鏈氨基酸可能有助于肝硬化[30，31]。腦病患者的蛋白質攝入量不應超過60克/天。

6.2可能需要手術處理情況門靜脈血栓形成：引起局部缺血。診斷可以使用超聲多普勒或CT掃描進行。處理可以通過手術切除或抗凝來控制。靜脈流出阻塞：可能是由于殘余肝段的旋轉，處理需要手術介入。血管內支架也可改善靜脈流出。

6.3肝功能支持

6.3.1肝保護 實驗研究表明N-乙酰半胱氨酸(NAC)給藥可以減少缺血再灌注損傷，包括恢復谷胱甘肽水平，減少自由基的形成，減少細菌從腸道的移位，減少微循環障礙，減少肝壞死[31]。在非對乙酰氨基酚引起的急性肝功能衰竭的病因中，已顯示靜脈給予和口服NAC提高無移植生存率，并表現出安全耐受[32]。

6.3.2體外肝臟支持系統 體外肝臟支持系統的基本原理是幫助維持體內平衡，直到肝臟再生或等待肝移植，分為人工和生物人工支持系統。但是據報道人工和生物人工支持系統似乎不能改善急性肝衰竭的死亡率[33]。急性肝衰竭患者是否能在體外肝臟支持系統中獲益尚不明確，能延長部分患者生存時間，也可能帶來很多壞處[34]。因此在建議常規使用任何支持系統之前，還需要進行更多的隨機臨床試驗[35]。

6.4手術治療

6.4.1肝移植 當診斷PHLF明確后，均符合原位肝移植的標準。原位肝移植有其他手段不能替代的優勢。但原位肝移植也有其自身局限性，如受到供體來源的限制及終身服用免疫抑制劑所帶來的副作用等。

6.4.2肝細胞移植 器官供求不平衡是原位肝移植的主要局限性，亟需其他替代治療方法。從目前研究來看，肝細胞移植是最有希望的替代方法，臨床上肝細胞移植的安全性和短期有效性已經得到證實，被認為是與實體器官移植相輔相成的尖端治療策略[36，37]。早期的實驗研究包括腹腔內移植包囊肝細胞，避免需要免疫抑制治療來幫助治療PHLF[38]。用于體內和體外擴增肝細胞的新系統仍處于早期發展階段。

綜上所述，PHLF是肝切除術后患者死亡的主要原因。因此在臨床工作中應嚴格掌握肝切除的手術適應證及禁忌證，術前準確評估肝臟功能，做好充分的術前準備，術中仔細操作，術后密切監測肝功能、INR、血氨及感染指標，及時治療，預防PHLF的發生。近年研究對肝臟剩余體積的理解有所改善，功能性肝臟成像和風險評分系統提供了更準確的術前風險評估。此外，FLR的改進，包括PVE和ALPPS，擴大了主要肝切除的應用，并改善了其固有的安全性。未來的研究應旨在加強對PHLF的機制和風險因素的理解，開發改善FLR的體積和功能的新方法，并最終制定更有效的策略來治療這種具有挑戰性的并發癥。