靜脈用藥調配中心輸液微粒污染的來源及預防措施

劉 菁，代 莉，李 聰，王 珊，馮協和

0 引言

靜脈用藥調配中心(PIVAS)是為臨床科室提供合格成品輸液的藥學部門。PIVAS的運行不僅提高了對調配人員的職業防護，更保障了靜脈輸液的質量安全。在PIVAS工作中，輸液微粒污染是威脅成品輸液質量的重要因素。靜脈輸液微粒是指成品輸液中存在的不溶于水的非代謝性顆粒雜質。這種非代謝性顆粒雜質主要由外界引入，是輸液不良反應的重要誘因。2015版《中國藥典》對輸液微粒的限度作了明確的規定[1]，靜脈輸液裝量為100 ml或100 ml以上，≥10 μm的微粒數不得過25粒，≥25 μm的微粒數不得過3粒。輸液微粒污染會造成靜脈炎、過敏反應等危害，是危害人體健康的巨大隱患。控制輸液微粒污染是減少輸液不良反應、保障靜脈用藥安全的重要措施。本文根據我院PIVAS運行過程中對輸液微粒污染控制的實際經驗，對輸液微粒污染的來源進行分析，同時對降低輸液微粒污染的措施進行總結，旨在通過有效措施積極預防，最大程度地減少輸液微粒污染，保障靜脈用藥安全。

1 靜脈輸液微粒的種類

靜脈輸液微粒的直徑可由1 μm至300 μm，其中50 μm以下的微粒可進入血液，誘發各種輸液反應，常見的輸液微粒主要有4種類型。

1.1 藥物性微粒 藥物性微粒主要由藥品自身微粒超標、藥品溶解不完全和藥品配伍不合理產生。當藥品生產工藝不合格，生產過程中引入微粒雜質；或者由于藥品儲存不當，儲存環境的光照和溫度達不到說明書要求，在保存期間，藥品溶媒或有效成分發生理化變化，均會造成成品輸液中微粒含量超標。在藥品調配過程中，為追求調配速率，未充分溶解或靜置藥品，亦會增加成品輸液中的微粒。當藥品自身質量無問題，但與其他藥物配伍不合理時，由于多種藥物的成分復雜，特別是中藥注射劑，常常會發生pH值改變等而產生不溶性微粒或者造成粉針劑無法完全溶解。臨床配伍時發現，葡萄糖酸鈣注射液和注射用維生素C配伍使用有時會產生白色微粒[2]；選擇轉化糖電解質作為血栓通的溶媒就會產生足以造成栓塞的微粒[3]。

1.2 器具性微粒 器具性微粒主要是藥品配置時使用的注射器以及滴注時使用的輸液管所產生的微粒。由于注射器的制作材料不同，注射器在運輸使用過程中受到擠壓摩擦，會產生脫落性顆粒。在注射器的生產過程中，高分子化合物單體未成功塑化，或在切割管徑時留下塑料微粒均會產生器具性微粒。輸液管的過濾裝置也可能因外部原因而造成石棉纖維脫落，在輸液時，這些石棉纖維會隨藥液進入人體。不同廠商和批次的一次性注射器<100 μm的微粒具有顯著性差異[4]，這說明輸液注射器選擇是減少輸液微粒污染的重要方式。器具性微粒會嚴重損害藥品質量，威脅輸液安全，有時注射器引起的微粒甚至多于藥品自身的微粒[5]。我院PIVAS嚴格選擇注射器，對一些特殊藥品如紫杉醇等嚴格做到隨成品輸液配發專用輸液器。

1.3 安瓿瓶玻璃屑 安瓿瓶玻璃屑是靜脈輸液微粒污染中常見的類型。為方便開啟安瓿，PIVAS配置人員常會用砂輪割鋸安瓿頸，割鋸過程必然產生玻璃碎屑。若不使用酒精消毒或割鋸方式不正確，將會產生過多過大的玻璃碎屑。由于安瓿瓶內為負壓狀態，在開啟時，負壓會將瓶頸的玻璃屑吸入瓶內，造成藥液微粒污染。

1.4 瓶塞橡膠微粒 藥品調配中，注射器針頭在穿刺西林瓶和溶媒袋時，針頭會切割瓶塞產生橡膠微粒。特別是在西林瓶橡膠塞質量不好、使用大號針頭或以不正確進針方式穿刺時，瓶塞均會脫落產生橡膠微粒。我院PIVAS在調配過程中發現部分批次的注射用吉西他濱橡膠塞較易產生橡膠微粒，并及時與生產廠家進行了更換。此外，多次穿刺橡膠塞，也會增加微粒污染，尤其是聯合用藥時，多種藥品依次加入，人為增加了穿刺次數，也人為地提高了橡膠微粒污染風險。

2 靜脈輸液微粒污染的危害

輸液微粒污染進入人體后，由于其具有不可代謝性，這些微粒便作為異物長期存在于人體血液循環系統中。位于血管中的輸液微粒對人體的危害是多樣的，這些危害和輸液微粒的物理性狀，所處位置、人體對微粒的反應以及微粒對血液流通影響的大小有關。較大的輸液微粒會堵塞毛細血管，導致微循環障礙，造成細胞缺氧，使局部組織栓塞或壞死。輸液微粒還會刺激血管內壁，引起血管壁性狀變化，誘發以疼痛、紅疹、局部變硬為癥狀的靜脈炎。研究發現，有60%的靜脈炎是由輸液微粒污染引起的。此外，輸液微粒還會引起肉芽腫。其主要形成原因是在吞噬微粒后，人體內死亡的吞噬細胞會引起其他死亡吞噬細胞的聚集，并最終黏附聚集到一定大小，進而形成肉芽腫，機體內的肉芽腫又會引發新的病變。輸液微粒進入人體后也可能引起過敏反應和熱源樣反應。PIVAS是輸液污染發生的主要場所，這提示PIVAS工作人員要格外重視和預防輸液的微粒污染，認真學習輸液微粒危害知識，在提高危害意識的基礎上采取有效措施減少微粒污染的發生。

3 靜脈輸液微粒污染的原因

PIVAS是靜脈輸液集中配置的場所，從醫囑審核到混合調配，再到清場消毒，每個環節都有可能引起微粒污染，根據我院PIVAS運行中的具體情況，發生輸液微粒污染的主要原因有以下4條。

3.1 PIVAS環境不合格 不同潔凈級別的配置環境對輸液中的微粒含量有顯著影響，潔凈級別越高，輸液的微粒污染就越少[6]。研究顯示，藥品配置最好在局部百級的層流臺中進行[7]。PIVAS根據藥品配置的環境要求，配備有專用的空氣凈化系統，但當空氣凈化系統損害、PIVAS內部污染或清潔消毒不到位，導致PIVAS清潔級別不達標，調配間微粒超標時，必然會增加藥品調配過程中的微粒污染。

3.2 藥品配伍不合理 靜脈藥品由于成分、性質不同，在與其他藥品聯用或與部分溶媒混合時，如果配伍不當，就會發生pH值改變、溶解性下降、氧化還原反應等造成輸液中微粒含量增加。特別是中藥注射劑因其成分復雜，有效成分性質不穩定，容易與其他藥品發生反應，一直是輸液微粒污染的多發藥品。復方丹參注射液與環丙沙星混合時會產生渾濁[8]，因此，二者不能配伍使用。其他如維生素K1和維生素C、地塞米松和葡萄糖酸鈣、甘露醇注射液和氯化鉀等均會因配伍時產生沉淀或析出晶體[9]而不可同瓶使用。

3.3 藥品儲存不當 藥品質量受藥品儲存條件的影響，儲存環境的溫度、濕度、光照、密封性都引起藥品成分性質改變。其中溫度對藥品質量影響最大，注射劑一般對溫度有明確的限定，有研究顯示，不同藥品對儲存溫度的要求達24種[10]。如果藥品儲存不當，溫度過高或未達到避光要求，均有可能導致藥品析出晶體，或者造成瓶塞橡膠老化，容易脫落顆粒，引起輸液微粒污染。此外，若保存環境不清潔，藥品瓶身和瓶塞易沾染灰塵而增加微粒污染。

3.4 藥品配置操作不規范 PIVAS輸液微粒污染的主要環節是藥品的配置環節。在配置過程中，藥品需要開啟容器進行溶解和抽吸，再轉移到溶媒中進行稀釋，藥液不僅要與注射器接觸，還會與外界空氣相通。PIVAS由于工作強度大，對調配時間有較大限制，有些調配人員在配置環節責任心不強，操作不規范，很容易引起輸液微粒污染。這種人為的微粒污染是可以避免的，也是減少輸液微粒污染的主要內容。

3.4.1 未嚴格無菌操作 藥品混合調配時，調配人員未洗手或洗手不規范、未穿戴防護服和口罩、未對層流臺和安全柜進行紫外消毒或消毒時間不夠、調配前未用酒精擦拭層流臺臺面、在PIVAS調配間隨意走動，調配完畢后未對層流臺和調配間進行嚴格清潔消毒，或者未嚴格控制潔凈區人員數量和進出次數，均會造成輸液微粒污染的風險大大增加。

3.4.2 開啟安瓿瓶和西林瓶不消毒 在開啟安瓿瓶時，用砂輪割鋸瓶頸過深或割鋸位置不正確，造成脫落的玻璃屑過多過大，或者割鋸后未用酒精噴灑消毒，會使瓶頸處產生的微粒在瓶頸折斷時被負壓吸入瓶內造成藥液污染。配置西林瓶藥品時，開啟瓶蓋后未對橡膠塞表面進行消毒也容易造成配藥時微粒隨針頭進入藥液中，這是因為瓶蓋式西林瓶的瓶蓋與瓶塞上的鋁片并不是密封的，在運輸和儲存過程中灰塵微粒和細菌等會進入瓶蓋與橡膠塞的縫隙間。

3.4.3 反復穿刺瓶塞 針頭穿刺瓶塞時可能產生橡膠微粒，而且隨著穿刺次數的增加，橡膠微粒的數量會增多。因此，如果調配時反復穿刺瓶塞將會增加微粒污染的幾率。特別是在多種藥品聯用或使用支數較多的藥品如部分中藥注射劑時，被迫增加穿刺瓶塞次數亦會增加成品輸液中的橡膠微粒。在調配期間，同種藥品理論上是不用更換注射器針頭的，但因注射器針頭會隨著配置次數增加而變鈍，使用鈍針頭會大大增加針頭與橡膠塞的摩擦，因此，長時間不更換注射器也有可能增加橡膠微粒污染。

3.4.4 抽吸藥液操作不當 調配時抽吸藥液操作不正確，注射器針尖接觸到玻璃內壁會使內壁的玻璃摩擦脫落；抽液時倒置安瓿瓶或在瓶口抽吸藥液，會使瓶口的玻璃碎屑更容易吸入藥液中；配置粉針劑藥品時，為加快藥品溶解，使用敲擊的方式振蕩藥品，會使橡膠塞或瓶壁玻璃脫落產生微粒污染。

3.4.5 未按藥品說明書配置藥品 配置藥品時未嚴格按照說明書配置藥品，溶解粉針劑時溶媒量過少或未充分溶解就進行抽吸；未按照說明書要求靜置藥品，例如不用注射用奧美拉唑和注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸配備的專用溶劑溶解粉劑而使用氯化鈉注射液進行溶解；配置多西他賽時雖然使用專用溶劑溶解但未按要求靜置5 min以上。未按說明書配置藥品會使藥品溶解不完全，或是使用過程中析出晶體，這些晶體和成分微粒進入人體后，不僅起不到治療作用還會造成微粒危害。

3.4.6 針頭長時間暴露在空氣中 雖然PIVAS使用潔凈度百級的層流臺進行藥品調配，但由于人體活動和調配操作以及輸液袋和藥品引入等原因，層流臺的空氣中仍有細菌微生物和其他微粒，如果調配時針頭長時間暴露在空氣中，很可能被空氣中的微粒污染，進而污染輸液。

3.4.7 針頭接觸其他物品時不更換 當針頭接觸到層流臺內的其他物品如層流臺臺面、配置人員手套、輸液袋、藥品外表面、針頭彎盤等時，由于這些物品接觸到了來自外面控制區的藥品和輸液，很可能沾染有微粒污染物，如果在配置時追求速率而不更換針頭，將很可能增加輸液中的微粒數量。

4 靜脈輸液微粒污染的預防措施

預防輸液微粒污染是減少輸液微粒危害的主要方法，通過有效的預防措施減少微粒污染，不僅可以保證藥品質量，還可以減少醫療糾紛，維護醫院形象。我院PIVAS采取了多種預防措施，有效地減少了輸液微粒污染的發生，現總結如下。

4.1 加強責任意識 思想指導行動，進行輸液微粒污染預防首先要提高PIVAS工作人員的輸液微粒危害意識，增強其責任心。在PIVAS的各個工作環節，基本上所有的微粒污染風險都可以通過人為干預和規范操作進行避免。因此，需要對PIVAS工作人員進行輸液微粒污染知識和規范化操作培訓，并制定相應的考核標準，提高工作人員的責任意識，減少人為因素引起的輸液微粒污染。

4.2 確保PIVAS清潔級別 為減少微粒污染，滿足藥品配置要求，PIVAS配備有獨立的空氣凈化系統。根據《靜脈用藥集中調配質量管理規范》[11]，PIVAS的控制區潔凈度應達到三十萬級，一更和潔具間應達到十萬級，二更和調配間應達到萬級，層流臺應達到百級。PIVAS的空氣凈化系統安裝有初效、中效和高效3種空氣過濾器，可以較好地過濾空氣中的塵埃微粒，有效減少PIVAS中的微粒污染。但在PIVAS內仍應注意確保各區的潔凈級別，定期對空氣凈化系統進行檢修和清洗保養。每周對PIVAS各區進行清場消毒，定期進行塵埃粒子和微生物檢測。在PIVAS的調配間不要進行易產塵等工作，也不要放置易產塵物品。

4.3 嚴格醫囑審核 為避免藥物性微粒的產生，要對藥物配伍進行嚴格的審核。對于有藥品配伍禁忌的醫囑要堅決不予配置并通知臨床醫生修改。對一袋輸液中加入的藥品種類和數量要嚴格控制，盡量使各種藥品單獨輸注。我院PIVAS內有專職的臨床藥師進行醫囑審核，可以較好地減少藥品不合理配伍產生的微粒。同時在藥品調配時要認真觀察藥品質量，對成品輸液的質量如顏色、澄清度、有無沉淀等進行檢查。

4.4 確保藥品儲存條件 藥品儲存時要保證儲存條件達到說明書要求，對于藥品的濕度、溫度和避光要求要嚴格執行。定期對藥品進行抽查檢驗，做好藥品管理和保養。我院PIVAS配備有專用的常溫庫、陰涼庫和冷藏庫，為藥品儲存提供了最大保障。沒有條件的，也需要配備冷藏柜來滿足藥品儲存需要。同時，在調配時要對藥品進行認真核對，注意觀察藥品性狀，確保藥品質量，避免因藥品儲存不當而產生的微粒污染。

4.5 規范藥品配置操作

4.5.1 嚴格無菌操作 調配前，要嚴格進行洗手步驟，穿戴好防護服、口罩和無菌手套。層流臺需要提前用紫外線照射30 min以達到消毒效果。調配前還需要用酒精對臺面進行消毒。調配時，要嚴格按照層流臺操作規程進行操作，不能將層流臺的玻璃擋板推起過高，也不能在層流臺外面進行操作。要嚴格控制工作臺面上擺放藥品的數量。配置一段時間后，要用酒精對手套進行消毒。如果手套破損要及時更換手套。調配后，要對層流臺和調配間進行全面清潔消毒，并再次用紫外線照射層流臺和調配間進行消毒。此外，還要嚴格控制清潔區人員數量，禁止人員在調配間隨意走動。

4.5.2 正確開啟安瓿瓶和西林瓶，嚴格消毒操作 用砂輪割鋸安瓿時，應該先用酒精消毒然后再用砂輪割鋸，割鋸時不宜用力過大，割痕不宜過深過長，以瓶頸的1/4為宜。割鋸后應用酒精消毒后方可掰開瓶頸，研究表明，使用噴霧消毒后，安瓿瓶頸的玻璃碎屑大大減少[12]。此外，使用無紡布包裹折斷安瓿可以減少成品輸液中的微粒污染[13]。對于瓶蓋式西林瓶，在開蓋后一定要用酒精消毒，以消除瓶塞表面的微粒。

4.5.3 規范穿刺操作 在進行穿刺時，最主要的是要減少穿刺次數，避免反復穿刺。合理用藥，減少藥品聯用和用藥量過大導致的多次穿刺。配置時要根據藥品用量選擇合適規格的注射器，用量大的選用大規格注射器。穿刺橡膠塞時使用側孔注射器可以減少橡膠微粒的產生[14]。針頭大小要適宜，不宜過大，大號針頭更容易產生橡膠微粒，一般選擇9～12號針頭。調配過程中如果發現針頭變鈍要及時更換。

4.5.4 正確抽吸藥液 抽液過程中要在瓶中和瓶底抽藥，不可使針尖與瓶壁或瓶底摩擦。不可將安瓿瓶倒置，不可在瓶口抽液。針頭不要接觸到瓶口。西林瓶藥品有負壓時，要向瓶內注入適量空氣以方便抽吸，但不可過多，過多會使瓶內壓力過大，可能使藥液從橡膠塞與針頭的縫隙中噴出。對易產生氣泡的藥品要緩緩注入溶劑，減少氣泡的產生。對產氣的藥品要用注射器將氣體抽出防止瓶內壓力過大。難溶性粉針劑應使用振蕩器加速溶解，而不能敲擊振蕩。

4.5.5 嚴格按照說明書配置藥品 配置前要對藥品配置方法進行學習，對有配置要求的藥品，須按說明書進行配置。帶有專用溶劑的粉針劑要用專用溶劑溶解后再用溶媒稀釋。需靜配的藥品要嚴格進行靜置。配置過程中要密切關注輸液的顏色，有無沉淀等性狀，成品輸液中不能有肉眼可見的藥品結晶和其他微粒。

4.6 使用合格的輸液器材 為防止器具性微粒，一定要選擇合格的注射器和輸液器，確保產品質量。無菌輸液器盡量不要提前拆包，拆包后要置于無菌環境中。使用前要檢查注射器和輸液器的質量，有問題時要及時更換。

4.7 使用精密過濾器 成品輸液中的部分不溶性微粒可以通過使用過濾器濾除。研究發現，使用一次性輸液器過濾后，6種中藥注射劑的成品輸液微粒含量均由不合格轉為合格狀態[15]。為增加不溶性微粒的過濾效率，也可以使用精密輸液器。精密輸液器較普通輸液器多一層生物膜，可以更好地濾除輸液中的微粒，減少輸液疼痛和靜脈炎的發生[16]。

4.8 成品輸液及時輸注 成品輸液在配置完成后，輸液內的不溶性微粒數量與其保存條件和放置時間有密切關系，大部分成品輸液隨著保存溫度的增高和放置時間的延長，不溶性微粒的數量也會增加。如阿奇霉素、去甲萬古霉素、青霉素和頭孢唑林成品輸液放置2 h所產生的微粒數量相比其他時間要明顯增多[17]。中藥注射劑如紅花黃色素[18]、丹參多酚[19]、骨瓜提取物[20]成品輸液中不溶性微粒數量亦有此趨勢。為減少輸液微粒污染，成品輸液應及時輸注，放置時間盡量不要超過2 h。

PIVAS是醫療機構靜脈用藥集中調配的場所，輸液調配是保證靜脈用藥安全的重要環節。輸液微粒污染是嚴重影響輸液質量的因素之一，這些微粒進入人體后會嚴重威脅機體健康，產生靜脈炎等輸液危害。輸液微粒污染的主要原因是在調配期間由于操作不規范等因素引入的，這些可能引入微粒的環節主要是在PIVAS中進行的，因此，PIVAS是預防輸液微粒污染的關鍵部門。通過知識培訓、確保清潔、醫囑審核和規范操作等方法可以有效地預防輸液微粒污染。PIVAS采取有效措施減少和杜絕輸液微粒污染事故的發生，對于減少輸液反應、確保患者輸液安全具有重要意義。