阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與認知功能障礙的研究進展

邢昊昱 劉碧霞 戴西件

1杭州市第七人民醫院（杭州 310013）；2江西省腫瘤醫院（南昌 215006）；3蘇州大學第一附屬醫院呼吸科（江蘇蘇州 215006）；4南京軍區南京總醫院南京大學醫學院附屬金陵醫院醫學影像科（南京 210002）

【關鍵字】睡眠呼吸暫停；阻塞性；認知功能；研究進展；間歇性低氧

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種睡眠中的呼吸紊亂，主要特點是睡眠期間上呼吸道完全或部分梗阻導致呼吸暫停和（或）低通氣，從而引起慢性間歇性低氧和睡眠結構紊亂。OSAHS患病率較高，成年男性約為22%，成年女性約為17%［1］，高發于肥胖、高齡、肌肉松弛的人群。雖然人們對OSAHS的意識逐漸提高，但仍有許多患者未被診斷，現有流行病學數據遠遠低于真實情況，且發病率逐年上升。OSAHS長期存在可以導致全身多個系統器官損害，其與中樞神經系統損害密切相關，可引起認知功能損害，主要表現為注意力、情景記憶和執行能力的下降，影響患者正常工作、學習和社交能力，嚴重降低生存質量，通過積極治療可以部分逆轉。盡管關于OSAHS引起認知功能障礙的機制的研究很多，但有關機制仍不明確，多傾向于與慢性間歇性缺氧、睡眠結構異常、神經內分泌紊亂、腦血管損傷和炎癥因子等有關。目前尚無確切有效的藥物，手術也不作為常規治療，CPAP是目前治療OSAHS的最有效方法，能顯著改善缺氧。對阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征進行早期治療對認知功能障礙的改善具有積極意義。本文就阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的發病機制及治療現狀作一綜述。

1 OSAHS致認知功能障礙的特點

認知功能包括注意力、記憶力、執行功能（如計劃、解決問題能力和思維靈活性）、視覺空間/空間構建能力及語言能力。OSAHS引起的認知功能障礙一般是輕度認知功能障礙，包括記憶力減退，注意力不集中，執行功能下降，判斷力及警覺性下降，創造及思維推理能力減退，還會影響患者時間-空間定向、語言、心理運動功能、視空間/構建功能及機體協調能力［2］。OSAHS患兒可合并注意缺陷多動障礙（ADHD），在老年人群合并癡呆的風險明顯增加，OSAHS疾病晚期還將一定程度影響運動協調能力。有研究發現OSAHS患者Rey聽覺-詞匯學習測驗（RAVL）中瞬時記憶和延時記憶成績，以及Stroop色詞測驗（CWT）和逆序數字記憶廣度測驗（digit span backward test）成績均顯著低于正常對照者［3］。還有研究發現，OSAHS患者視覺記憶和聽覺記憶較正常對照者差，推理、理解、學習等方面的能力也有所減弱［4］。

2 OSAHS患者認知功能障礙的發生機制

OSAHS患者在睡眠中咽喉和舌頭肌肉松弛，氣道塌陷，導致上氣道部分或完全阻塞。氣道阻塞造成間歇性低氧血癥和高碳酸血癥。OSAHS患者認知功能障礙的發生機制復雜，有研究表明，認知功能障礙與頻繁呼吸暫停導致的睡眠片段化有關［5］，而有些研究表明認知功能障礙歸因于低氧血癥［6］。因此有學者認為認知障礙是PSG參數的整合，即呼吸暫停低通氣指數（AHI），睡眠覺醒，低血氧飽和度和睡眠結構紊亂等，如記憶力下降和注意力不集中受睡眠片段化和低氧/高碳酸血癥的影響［2］，但執行功能、心理運動、操作能力、運動任務以及語言障礙是由低氧/高碳酸血癥導致的［2，7］。OSAHS還可于細胞水平通過炎癥因子、血管內皮損傷及神經內分泌失調直接或間接導致認知功能障礙［7］。總之，OSAHS導致認知功能障礙的機制復雜，與間歇性低氧、睡眠結構異常、腦血管損傷、神經內分泌紊亂和炎癥因子等均相關。睡眠片段化和低氧高碳酸血癥影響注意力和記憶力。

2.1 間歇性低氧OSAHS患者睡眠中反復發生呼吸暫停/低通氣，出現慢性間歇性低氧（CIH）。CIH可刺激血管收縮和紅細胞增加，使血液黏滯度增加，血液流動減慢，腦血流量減少，從而加重腦組織缺氧。一項薈萃分析顯示低氧血癥導致OSAHS患者注意力、記憶力、執行功能、心理運動功能和語言功能等認知功能障礙［2］。認知功能主要與大腦海馬、小腦等結構區域相關，該區域對缺氧特別敏感，最易受到缺氧的損害而引起腦功能低下，最終導致患者的認知功能障礙［6］，低氧程度越嚴重、低氧的頻率越高，則認知功能損害的程度越嚴重。低氧血癥引起多個腦區的神經元損害，低氧血癥和再氧合與缺血再灌注損傷類似，增加自由基和炎癥反應，特別是對海馬和額葉皮質的內皮和神經元的完整性造成損害［7］。還有動物模型表明間歇性缺氧與注意力的執行部分缺陷有關，特別容易發生額葉的神經元缺失［8］。低氧血癥可導致OSAHS患者智力、記憶力和敏捷程度降低，但HOTH等［9］對兩組SaO2降低程度不同的新診斷的OSAHS患者的記憶力、注意力、執行能力和運動協調能力進行評價，發現SaO2較低組患者瞬時和（或）短期記憶力明顯優于SaO2較高組，且低氧血癥與認知功能并不存在線性相關，這可能是因為納入的患者病程短，短期低氧和高碳酸血癥被機體代償，并引起中樞神經系統短暫性興奮，所以SaO2較低組患者瞬時和（或）短期記憶力略優于SaO2較高組。

2.2 睡眠結構異常OSAHS患者睡眠結構異常的最突出特征為睡眠片段化（SF）。一項薈萃分析表明，睡眠片段化越嚴重，注意力和警覺性損害越明顯［10］。睡眠結構異常還表現為夜間睡眠期間淺睡眠延長，微覺醒指數增加，深睡眠縮短。每個睡眠階段所占的百分百的改變也會影響患者白天的認知功能，快動眼睡眠的缺失與情景記憶的下降有關。AYALONL等［11］發現OSAHS患者扣帶回和額頂葉皮質激活程度減弱，而且大腦皮質激活程度和反應時間均與微覺醒指數（AI）顯著相關。還有研究表明睡眠片段化可導致廣泛的腦部細微結構損害，如島葉皮質、扣帶回、腹內側的前額葉皮質等損害，并破壞軸突的完整性，導致患者認知障礙［12］。并且有研究發現健康受試者在經歷慢性睡眠剝奪或睡眠片段化后可能會出現類似的警惕度、簡單注意力、精神運動速度以及學習、短時記憶和執行功能的下降［13］。長期睡眠不足也可能會造成永久性神經元的變性，特別是與記憶相關的大腦區域如海馬，而且會使得額葉和頂葉網絡激活減少并改變丘腦的內部功能［13］。睡眠結構紊亂可能是認知功能障礙的獨立危險因素，這有待進一步研究證明。

2.3 腦血流動力學及腦血管損傷OSAHS患者夜間睡眠中反復出現低氧血癥、高碳酸血癥及其繼發的一氧化氮代謝障礙及氧自由基產生增多，使OSAHS患者的腦血管自動調節機制受損。夜間低氧血癥是OSAHS患者腦血管調節受損的主要原因。低氧血癥、炎癥和氧化應激與血管內皮功能障礙有關，影響血管張力和細胞生長［14］。OSAHS引起腦血管的自動調節功能受損和內皮功能缺陷，導致腦血管對化學刺激（低氧血癥或高碳酸血癥）和機械刺激反應性下降，且腦血管反應性損害的程度與OSAHS導致夜間低氧的嚴重程度相關［15］。OSAHS患者腦血管反應性改變在基底節區和默認網絡區域表現很明顯，夜間缺氧時間與腦血管反應性成負相關，持續氣道正壓通氣（CPAP）治療可以改善OSAHS患者的腦血管反應性［16］。低氧刺激引起的紅細胞增多，使血液粘稠，流動緩慢，加重腦的缺氧。有研究發現OSAHS患者灰質區腦血流明顯減少，且與呼吸暫停時間和低氧血嚴重程度相關［17］。OSAHS患者處于氧化應激狀態，氧化應激促進促紅細胞生成素、內皮素-1、炎癥細胞因子及黏附分子的表達，增加OSAHS患者單核細胞與血管內皮細胞的親和力，減少NO的生物利用度，導致血管內皮細胞損傷和內皮功能障礙，促使動脈粥樣硬化，影響認知功能。

2.4 神經內分泌紊亂

2.4.1 腦源性神經營養因子腦源性神經營養因子（BDNF）是一種具有神經營養作用的蛋白質，它的作用也是促進神經元的存活、生長與分化，在神經元的修復方面起重要作用，且與學習、記憶等認知功能密切相關，BDNF水平降低可導致記憶力等思維能力下降。研究發現，OSAHS患者血清BDNF水平均明顯降低，且與睡眠結構紊亂、間斷性低氧及患者的學習、記憶能力下降密切相關［18-19］。OSAHS患者蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分與血清BDNF水平呈明顯正相關，兩者均明顯降低，MoCA中與BDNF水平下降關系最密切的是執行能力、記憶力和想象力［20］。以上表明OSAHS患者認知障礙與血清BDNF水平降低有關。

2.4.2 胰島素樣生長因子-1胰島素樣生長因子-1（IGF?1）具有廣泛的生物學效應，在調控神經生長方面具有十分重要的作用，能促進神經元的存活、生長與分化，能減輕缺氧對腦神經元的損傷，對中樞神經系統有保護作用。IGF?1及其受體在海馬內及與認知功能密切相關的皮層分布廣泛，且與信息處理速度、記憶等以及簡易智能狀態量表（MMSE）評分均有相關性［20］，提示IGF?1與學習、記憶等認知過程有一定的關聯。還有研究發現缺氧和睡眠結構紊亂可影響IGF?1的正常分泌，OSAHS患者血清中IGF?1水平較正常對照組明顯降低，且與睡眠結構紊亂、間斷性低氧及患者的學習、記憶能力下降密切相關［18］，提示IGF?1水平下降可能是OSAHS患者的認知功能受損的生化機制之一。

2.5 炎癥因子改變研究發現OSAHS與腫瘤壞死因子α（TNF?α）、白介素6（IL?6）和C反應蛋白（CRP）等多種炎性因子密切相關［21］。低氧血癥和睡眠剝奪還會調節炎癥介質如白細胞介素和腫瘤壞死因子α的表達而影響OSAHS患者的認知功能［19］。GOZAL等［22］研究發現，OSAHS患兒血清中CRP水平顯著高于單純鼾癥兒童，并且OSAHS合并認知功能障礙的患兒血清CRP水平明顯升高，而無認知功能障礙者幾乎正常。晚期氧化蛋白產物（AOPP）是氧化應激引起蛋白質氧化損傷形成的最終產物，是一種炎癥介質，可誘導或加重氧化應激。楊秀紅等［23］報道，OSAHS患者短時記憶能力和計算能力受損與AOPP密切相關。

3 OSAHS患者的神經影像學改變

不同腦成像技術用于研究神經解剖學和腦功能的改變以識別OSAHS對大腦的影響，并了解這一人群認知障礙的原因。研究表明海馬、尾狀核和額葉灰質密度和情景記憶、注意力和執行功能等認知改變成正相關［3，24］，OSAHS可導致大腦海馬區、額葉、顳葉等區域的結構及功能異常，中度OSAHS患者灰質、右側海馬和雙側尾狀核體積明顯小于正常對照組，并伴有腦實質分數改變和腦組織損害［3］。CANESSA等［24］認為OSAHS認知功能損害與左側海馬內嗅皮質、左后頂葉皮質、右額上回灰質的局灶灰質體積的減少有關。磁共振成像聯合基于體素的形態學研究表明OSAHS患者大腦總體體積和不同大腦區域灰質密度減少，包括頂葉、額葉、顳葉，海馬、杏仁核、前扣帶回、尾狀核和小腦［25］。彌散張量成像用于描述OSAHS患者腦白質的改變，大范圍的白質結構，包括延髓、小腦、基底節、前額葉和額葉，邊緣系統，島葉，扣帶回，外囊，胼胝體，顳葉、枕葉等區域都有改變。筆者先前研究也發現OSAHS患者可引起額葉、頂葉、紋狀體和小腦等區域功能異常［26-27］。OSAHS患者白質結構異常可能與特定的認知障礙及情緒改變有關，有待進一步的研究來證實這一假說。多項功能神經影像研究顯示OSAHS患者腦血流和靜息態代謝功能改變，低灌注或低代謝的多個區域，確切地說是前額皮質、頂顳接合，楔前葉、楔葉、扣帶回和海馬等區域［25］。一項用功能磁共振成像測量靜息腦活動的研究顯示，認知和感覺運動的腦網絡（即內側前額葉皮層、背外側前額葉皮層和中央前回）在靜息態的功能連接降低，而右后扣帶回皮層靜息態功能連接代償性增加［28］。這項研究顯示，OSAHS患者聽覺和視覺網絡沒有變化，且功能連接異常與嗜睡無關，而是與灰質密度的降低有關。還有研究顯示，OSAHS患者在小腦、額葉、頂葉、顳葉、枕葉、邊緣和基底節區出現明顯的功能連接改變。整個腦功能網絡整合效率明顯降低，在功能連接改變的區域，其功能整合的局部拓撲性和專業化特點也表現出下降趨勢。OSAHS患者拓撲特征異常的腦區與AHI評分呈顯著正相關。這表明腦功能的改變和腦網絡的損害可能是認知功能障礙的基礎。

4 OSAHS的治療對認知功能障礙轉歸的影響

對于OSAHS患者治療的關鍵是解除上氣道的狹窄及堵塞，消除呼吸暫停及低通氣事件，糾正缺氧，改善睡眠質量。控制體重、持續呼氣末氣道正壓通氣及懸雍垂咽軟腭成形術等治療措施均有一定療效。

4.1 一般治療OSAHS的一般治療主要包括減肥、改變體位等。在OSAHS的診療指南中，減肥被認為是一種基本而重要的治療手段。肥胖型OSAHS患者經過減肥手術后體質量減輕，AHI及IL?6、TNF?α、CRP 水平均明顯下降，臨床癥狀改善，心臟功能增強。通過減輕體質量下調炎性因子的水平，從而改善內皮功能，有助于改善腦血管損害的預后。禁煙酒、避免使用鎮靜催眠和肌松藥和避免用雌激素；夜間可采用低流量吸；體位由仰臥改側臥可減輕氣道阻塞，對改善缺氧及睡眠紊亂有一定作用。

4.2 藥物治療目前尚無確切有效的藥物，美國食品和藥品管理局（FDA）已批準中樞神經興奮劑莫達非尼和阿莫達非尼可用于OSAHS的輔助治療，它對提高患者的記憶、注意力和警覺性有一定意義。OSAHS患者使用莫達非尼治療后，其注意力持續時間及反應時間均顯著優于安慰劑組［29］。但該藥物長期效果和毒副作用還不明確。

4.3 持續氣道正壓通氣（CPAP）治療CPAP是目前臨床上治療OSAHS最普遍接受的理想的治療方法，CPAP可幫助防止上呼吸道堵塞，減少睡眠片段化和間歇性低氧的發生，并且越早使用受益越多。有證據表明CPAP治療可以改善認知功能障礙，特別是提高注意力、警覺性、記憶力和執行能力［11］。給予OSAHS患者3個月的CPAP治療能顯著恢復認知功能和改善形態學變化［24］。但另一方面，有研究表明CPAP對OSAHS導致的白天過度嗜睡及認知功能障礙有確定療效，然而這種認知損害隨著OSAHS的治療只能得到部分逆轉［30］。有研究表明，OSAHS患者行CPAP治療后，大多數的認知執行功能（困倦、疲勞和抑郁等）可以改善［31］，因此早期治療可能對OSAHS的預后有積極意義。CPAP治療的依從性與治療效果有關，與CPAP真實使用率低或者安慰治療患者相比，CPAP使用率高的患者白天嗜睡癥狀明顯改善。

4.4 手術治療為防止OSAHS上呼吸道阻塞，可行懸雍垂咽軟腭成形術、氣管切開造口術、下頜骨畸形矯治術、舌骨懸吊術等。目前手術不作為OSAHS患者的首選治療方法。因腺樣體肥大為兒童OSAHS患者最常見病因，腺樣體扁桃體切除術被認為是兒童OSAHS的一線治療方法。手術治療可以有效改善OSAHS患兒AHI及臨床癥狀，OSAHS成人患者行腭咽成形及舌根射頻消融術，臨床癥狀改善，神經功能缺損度（ESS）評分下降。但手術存在復發問題，治療效果不穩定，除非有明確的手術指證，否則首先考慮CPAP治療。

5 小結與展望

OSAHS合并認知功能障礙的發生率較高，嚴重影響患者的生存質量，對OSAHS認知功能障礙的早期發現至關重要，有助于及時的診斷和治療。其發病機制復雜，目前仍未完全闡明。目前尚無確切有效的藥物，手術也不作為常規治療，CPAP是目前治療OSAHS的最有效方法，能顯著改善缺氧，但不能根治基礎疾病。關于OSAHS導致認知功能障礙的發病機制有待進一步的研究和闡明，同時需要探索更多更有效的OSAHS治療方法，進一步提高OSAHS伴認知功能障礙患者的生存質量。目前大部分研究樣本都較小，今后應加大樣本量進行前瞻性研究。目前國內較少醫院開展術前上氣道CT成像檢查項目，而該項目可為術中定位、術后評估及手術方案的制定提供重要參考依據，具有重大推廣價值。同時，今后研究可結合機器學習分類等深度學習方法對本病進行預后評估、療效預測及疾病嚴重程度分級等。