肥胖相關性腎小球病治療研究進展

賀丹丹 張雅茹 賈俊亞 林珊

天津醫科大學總醫院腎臟內科（天津300052）

流行病學資料表明，從1978年到2013年，全世界范圍內的成年男性中超重和肥胖患者（超重診斷標準：非亞洲人群BMI≥ 25 kg/m2，亞洲人群BMI≥ 24 kg/m2；肥胖診斷標準：非亞洲人群BMI≥ 30 kg/m2，亞洲人群BMI≥ 28 kg/m2）發病率由28.8%上升到了36.9%，而成年女性中這一比例則由29.8%上升到了38%［1］。隨著肥胖癥發病率在世界范圍內的增加，肥胖相關性腎小球病（obesity-related glomerulopathy，ORG）在腎臟病中所占的比例也在逐年增加。1986-1990年腎活檢患者中ORG比例為0.2%，1991-1995年增長為 1.2%［2］，2000-2005 年進一步增長為 2.7%［3］，20 年間增長了近14倍。一項中國人群的研究［4］表明，從2003-2008年，在腎活檢患者中ORG的比例從0.62%增長到1%。

蛋白尿是ORG患者的主要臨床表現之一。在中國和日本ORG患者的研究中，約51.1%的患者有輕度蛋白尿，存在腎病綜合征程度蛋白尿的患者介于10%～48%，而表現為典型的腎病綜合征（低白蛋白血癥、高脂血癥和水腫）的患者僅0%～6%［4-6］。其他常見的臨床表現有高血壓（50%～75%）、血脂異常（70%～80%）和緩慢進展的腎功能不全（10% ～ 33%）［2，4-7］。ORG 的病理生理改變并未明確。有研究［8-10］發現，肥胖患者腎小球濾過率（GFR）約高出對照組12%～61%，腎血漿流量（RPF）高出9%～33%，濾過分數（GFR/RPF）高出9% ～ 29%［8-9］，另外肥胖也會導致腎小管對鈉的重吸收增加［8］。這可能是ORG患者腎組織中腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活并導致高血壓、蛋白尿的重要原因［11-13］，使用RAAS阻斷劑并有效控制體重可明顯改善ORG患者蛋白尿，延緩腎功能不全的進展。現就ORG的治療研究進展作一綜述。

1 RAAS阻斷劑治療ORG

研究發現，使用ACEI或ARB類藥物能有效降低ORG患者的蛋白尿，其降幅一般可達到20%～80%［3］，但是患者血肌酐無明顯變化。PRAGA等［7］的研究中，隨訪12個月后患者蛋白尿降幅達40%～100%，ORG患者在短期內（6個月）即使不進行飲食控制，如果BMI始終保持穩定，服用ACEI或ARB類藥物也可使蛋白尿從（3.4±1.7）g/d降到了（0.7±1）g/d，同時這些患者的血壓和血脂也有不同程度的降低。但是，患者血肌酐未發生明顯變化。KMVHAMA等［2］的RCT研究中，在納入的71例患者中，61%的患者接受了ACEI或ARB類藥物治療，在隨訪27個月后，ORG患者中有14.3%的患者最終出現了肌酐翻倍，3.6%的患者最終發展成了ESRD。TSUBOI等［5］的研究也同樣證明了阻斷RAAS系統能有效降低ORG患者的蛋白尿，在20例長期隨訪（平均6.2年）的ORG患者中17例服用ACEI或ARB類藥物，患者的蛋白尿由（2±1.8）g/d降到了（1.6±1.76）g/d，平均降低了4.6%，其中9例患者蛋白尿最終＜1 g/d。

此外，欲使ACEI類藥物達到長期降低ORG患者蛋白尿的效果，須積極控制體重。PRAGA等［14］的后續研究顯示，15例ORG隨訪患者中使用ACEI類藥物的12例患者在接受治療后6個月內，蛋白尿即從（4.6±3.3）g/d降到了（2.44±1.3）g/d，但在平均隨訪12個月時患者的蛋白尿升高到（4.8±5.2）g/d（其中8例出現了體重增長）。研究者認為ACEI類藥物抗蛋白尿作用的喪失主要與患者體重增長有關，建議ORG患者在服用ACEI藥物同時積極控制體重。

2 減肥對肥胖相關性腎小球病的治療作用

2.1 非手術治療通過改變生活方式減肥能夠減輕ORG患者的蛋白尿，且體重下降越明顯，蛋白尿較少幅度越大。一些研究表明［15-16］，生活方式干預（通過控制飲食加上體育鍛煉來減肥）組的ORG患者，當BMI下降≥3%時，尿蛋白可減少約31.2%～71.3%，其中，尿蛋白完全緩解（尿蛋白＜0.4 g/24 h，且腎功能穩定）者約為25.8%，尿蛋白部分緩解（尿蛋白下降＞50%，但隨訪末期尿蛋白仍大于0.4 g/24 h）者可達29.6%。另外，經分析發現，尿蛋白減少的患者比尿蛋白未減少者體重下降幅度更明顯，考慮體重下降越明顯，越有助于尿蛋白緩解。PRAGA等［14］研究中的ORG患者，BMI由（37.1±3）kg/m2下降至（34±3.5）kg/m2時，蛋白尿由（2.9±1.7）g/24 h降至（1.2±1）g/24 h，當BMI降到（32.6± 3.2）kg/m2時，蛋白尿可降至（0.4±0.6）g/24 h，蛋白尿總的下降幅度為（83±16）%（52% ～100%），可見尿蛋白下降程度與體重減輕明顯相關。低熱量飲食的益處除減輕尿蛋白外，還能夠明顯改善血壓、血脂、胰島素抵抗［15-17］。但是并不能有效改善肥胖患者的腎小球高濾過狀態［17-18］，高濾過狀態緩解僅見于減肥手術治療后［17］。

2.2 手術治療目前減肥手術主要包括3種方式：Rouxen-Y胃旁路手術、可調節式胃捆扎術及袖帶胃切除術［3］。手術干預能夠使體重下降至少30%以上，是嚴重肥胖患者長期減肥最有效的措施［19］。NAVANEETHAN 等［16］的一項包含107例患者的Meta分析中，非手術干預組BMI下降3.67 kg/m2，而手術干預組 BMI下降 16.53 kg/m2。

改變生活方式及手術減肥均可以明顯緩解尿蛋白［14-16，20-24］，但是后者在長期改善尿蛋白及維持腎功能等方面具有更明顯的優勢［20，22］。有研究［20］提出在減肥手術后的第3周，患者尿蛋白就可以從術前的4.8 g/24 h降到了1.8 g/24 h。另外，SERRA等［21］研究顯示在腎功能正常和（或）輕度腎小球損傷的ORG患者中，減肥手術9年后，患者的BMI由（53 ± 8）kg/m2，降至31 kg/m2，蛋白尿也由18.9 mg/24 h降至3.4 mg/24 h，9年期間患者BMI無明顯反復，蛋白尿也未見明顯反復，可見減肥手術可長期維持蛋白尿緩解。

多項研究［22-26］顯示，減肥手術可以改善ORG患者的高濾過狀態及肌酐清除率。肥胖患者在減肥手術后高濾過狀態可出現改善，eGFR平均下降24%［21］，減肥術前高腎小球濾過率患者占39.3%，術后24個月時僅有16.4%患者仍存在高腎小球濾過率［22］。目前，多數研究結果均顯示減肥手術后2年內可以降低ORG及肥胖患者的血肌酐［21-22，25，27］，血肌酐可從（71±12）μmol/L降至（59±12）μmol/L。另外，減肥手術也可改善血甘油三酯、血尿酸水平及血壓［21］，進一步延緩ORG進展。

減肥手術能夠改善ORG患者及單純肥胖患者的GFR、血肌酐水平及肌酐清除率，而非手術治療效果不明顯，產生這種差異的具體原因，目前還不清楚，可能與減肥手術后患者體重下降更明顯有關。最新的一篇研究結果顯示，對肥胖癥的患者行減肥手術后，無論患者發生CKD的風險處于中等程度、高等程度還是極高等程度階段，其腎功能和尿蛋白均有明顯改善（23%～78%）［28］，基于以上減肥手術的各項優點，建議在患者條件允許的情況下，治療ORG時減肥方式盡可能選擇手術治療。然而，有研究［29］顯示，少數患者減肥手術后可能發生比較嚴重的并發癥，例如腎結石、草酸鹽腎病以及急性腎損傷，因此減肥術后應警惕患者這些并發癥的發生。

3 二甲雙胍治療ORG

新的研究表明，二甲雙胍能通過增加機體對胰島素的敏感性來治療ORG。胰島素抵抗通過各種細胞因子調節作用致腎小球損傷，出現足突細胞凋亡、足突收縮和消失增加，腎小球血管內皮NO產生減少、腎小球內壓力升高、基底膜增厚、血管通透性增強，及腎小球肥大、基質增加、炎性細胞浸潤等，最終導致出現蛋白尿及腎功能的損害［30-31］。研究表明，使用二甲雙胍可有效增加機體對胰島素的敏感性，通過胰島素增敏來改善高胰島素血癥對ORG的致病作用。在腎臟疾病模型中，二甲雙胍還表現出抗纖維化、抗炎作用［32-33］，與對照組相比較使用二甲雙胍干預的高脂肪飲食小鼠，代謝紊亂明顯改善，腎臟脂質沉積明顯減少，腎臟AMPK活性增強，可達到改善腎損傷的效果［34］。

另外，NASRI等［35］的研究發現，二甲雙胍除降糖外還具有降低尿白蛋白排泄率和保護腎功能的作用。氧化應激產生的活性氧可以導致包括足細胞在內的多種細胞凋亡，而尿蛋白排泄率的升高正與足細胞的減少相關，該研究在糖尿病小鼠模型中應用二甲雙胍，發現二甲雙胍可以通過抑制氧化應激減少足細胞凋亡和血管功能的損傷，從而減少蛋白尿保護腎功能。目前尚缺乏臨床試驗研究進一步證實二甲雙胍對ORG患者的治療效果，但二甲雙胍通過增加胰島素敏感性以及降低尿蛋白排泄率來保護腎功能的作用對治療ORG有很大的啟示作用。

4 新興藥物治療ORG

4.1 鈉-葡萄糖同向轉運蛋白2抑制劑保護腎功能的作用近期新研究證明鈉-葡萄糖同向轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2）卡格列凈可以不依賴降糖作用而減少糖尿病患者的蛋白尿，延緩GFR下降，改善腎功能。其機制主要為SGLT-2可以降低交感神經的張力，增加管球反饋，收縮入球小動脈等來提供長時間的腎臟保護作用［36］。HIDDO等［37］對1 450例2型糖尿病患者的臨床試驗進行二次分析，結果證明使用卡格列凈能明顯延緩eGFR的降低，卡格列凈組2年后eGFR僅下降了0.5 mL/（min·1.73 m2），而格列美脲組eGFR卻下降了3.3 mL/（min·1.73 m2）。在尿白蛋白-肌酐比值≥30 mg/g的亞組中，卡格列凈100 mg/d組和卡格列凈300 mg/d組尿白蛋白-肌酐比值下降均多于格列美脲組，分別為31.7%和49.3%。KONSTANTINOS等［36］研究的結果顯示卡格列凈對于降低糖尿病患者的蛋白尿和減緩eGFR的下降有效，提出卡格列凈有腎臟保護作用，期待CREDENCE實驗的結果能夠做出更有效的證明。以上研究對象均為糖尿病患者，但卡格列凈不依賴降糖作用的腎臟保護作用不容忽視，對ORG的治療有很大啟示。

4.2 線粒體抗氧化劑治療ORG近期，新的研究提示線粒體抗氧化劑可能成為ORG新的治療藥物。腎臟過度的脂質沉積能夠引起腎臟細胞的線粒體損傷，從而導致腎小球內皮細胞、足細胞及近端腎小管上皮細胞損傷，產生蛋白尿、腎小球系膜炎癥及腎間質炎癥和纖維化［37-40］。SS-3是一種線粒體抗氧化劑，能使腎臟細胞的線粒體結構和功能均保持正常，阻止腎小球內皮細胞和足細胞數目減少，抑制基質增生和腎小球硬化，此外SS3還可以恢復腎的AMPK活性，抑制腎小球巨噬細胞浸潤，下調促炎因子（TNF-α、MCP-1）和促纖維因子（TNF-β），預防近端小管損傷。值得注意的是，在高脂飲食的小鼠模型中，使用SS31干預的小鼠未出現胰島素抵抗、高血糖和明顯的體質量增加，意味著SS31可以改善高脂飲食導致的腎臟的新陳代謝紊亂［39-40］。這些證據均提示SS31可作用于高脂飲食導致腎損傷的初始階段，通過保護線粒體減小脂質的腎臟毒性作用，成為ORG的潛在治療手段。

5 小結

綜上所述，使用RAAS阻斷類藥物可以有效降低蛋白尿，在腎功能正常時即加用該類藥物可以更有效地延緩腎功能的下降，但是不改善BMI會降低RAAS阻斷類藥物的抗蛋白尿作用。改善生活方式減肥可明顯減少ORG患者的蛋白尿，且蛋白尿的降低程度與BMI的降低程度呈正相關，但是單純通過改善生活方式減肥的治療方法不能改善ORG患者eGFR。而減肥手術在長期維持降低尿蛋白效果和改善腎功能方面更具優勢，但需警惕減肥手術后的并發癥。另外，目前許多新的研究指出降糖藥物二甲雙胍和SGLT-2類藥物可以改善腎功能、減少蛋白尿，尤其是SGLT-2可以不依賴于降糖作用減少糖尿病患者的蛋白尿、減緩eGFR的下降，給治療ORG提出新的啟示，線粒體抗氧化劑SS31通過保護腎臟細胞線粒體減少腎損傷并改善腎功能，可能成為新的治療ORG的方法，其效果有待臨床進一步研究證實。