SGLT2抑制劑的減重作用及機制的研究進展

吉星 廖飛 吳佩麗 溫偉恒 王明 孫嘉

1南方醫科大學（廣州510280）；2南方醫科大學珠江醫院內分泌代謝科（廣州510282）

2型糖尿病（T2DM）是以β細胞功能障礙和胰島素抵抗為主要特征的進行性疾病，許多T2DM患者同時伴有超重或肥胖［1］。適度的體質量減輕不僅可以改善血糖情況，也可降低其他心血管危險因素或合并癥的發生發展［2］。目前，抗糖尿病藥物已在臨床廣泛應用，但部分T2DM患者的血糖和體質量仍難以控制在理想水平。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑是一類不依賴于胰島素分泌降糖途徑的新型口服降糖藥，截至目前，全球已上市7種SGLT2抑制劑，分別為達格列凈（Dapagliflozin）、卡格列凈（Canagliflozin）、恩格列凈（Empagliflozin）、伊格列凈（Ipragliflozin）、托格列凈（Tofogliflozin）、魯格列凈（Luseogliflozin）、埃格列凈（Ertugliflozin）。目前國內已上市的有達格列凈、卡格列凈以及恩格列凈3種SGLT2抑制劑。國內外研究發現，SGLT2抑制劑治療后的T2DM患者，血糖達標的同時，體質量也呈明顯下降趨勢。近年來，隨著肥胖和T2DM的人數逐年增加［1，3］，兼具降糖和減重療效的SGLT2抑制劑在T2DM患者中的應用也備受關注。因此，本綜述旨在闡述SGLT2抑制劑的減重效果和機制，探究其療效的影響因素并剖析其潛在劣勢，為SGLT2抑制劑在肥胖和T2DM管理的臨床運用提供參考依據。

1 SGLT2抑制劑的作用機制

1835年，PETERSEN從蘋果樹根中提取出非選擇性SGLT抑制劑根皮苷［4］，隨后，人們發現了SGLT蛋白在腎小管介導的葡萄糖重吸收的生理特性。腎小管中的SGLT蛋白分為SGLT1和SGLT2。SGLT2是一種低親和力、高轉運能力的轉運體，要表達在腎臟近曲小管的S1段和S2段。生理情況下，腎小球濾過的葡萄糖在近曲小管中幾乎被完全重吸收，其中SGLT2參與了腎小球濾過液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT1完成［5］SGLT2抑制劑通過選擇性抑制SGLT2對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖排泄，其作用機制獨立于胰島素對血糖的調控作用，不受人體胰島β細胞的分泌功能以及機體胰島素抵抗影響。SGLT2抑制劑目前在臨床上主要用于T2DM的治療。同時，研究證實SGLT2抑制劑具有減重療效，并可降低主要不良心血管事件（MACE）和腎臟事件復合終點發生發展的風險［6-7］。

2 SGLT2抑制劑的減重效果

2.1 SGLT2抑制劑在T2DM患者中的減重效果自2012年第一個SGLT2抑制劑——達格列凈上市以來，研究者們開展了大量關于SGLT2抑制劑的臨床試驗。在這些臨床實驗中，研究者除了收集血糖控制相關指標等數據外，還評估了SGLT2抑制劑對體質量、血壓、腎臟功能等的影響［8-10］。隨后，有關SGLT2抑制劑減重療效的薈萃分析也相繼發表。從這些薈萃分析中總結分析，可以看到：糖尿病患者體質量下降幅度為1.63～3.50 kg（表1）。其中在兩個研究時長為26周的試驗中，研究人員發現，與其它SGLT2抑制劑相比，300 mg卡格列凈的減重幅度最大，分別為 2.27 和 2.50 kg［8，11］。NEAL 等的研究則表明，在服用100和300 mg卡格列凈的患者中，與服藥18周的患者相比，服藥52周的患者減重幅度均有明顯增大（表1）。故此，我們不難得出結論：不同SGLT2抑制劑減重效果有所區別，就目前研究看來，卡格列凈減重效果相對突出；且SGLT2的減重效果隨著服藥時間的延長進一步凸顯，然而對于穩定減重效果所需要的治療時間則有待進一步研究。而關于體質量減輕的是否存在劑量依賴性，目前各研究的觀點不一。其中，在一個探究SGLT2抑制劑的劑量與T2DM患者體質量下降之間關系的薈萃分析中發現，2.5、5、10和20 mg達格列凈治療導致體質量下降平均值分別為1.30、1.51、1.79和2.24 kg，據此推測達格列凈所介導的體重變化可能是劑量依賴性的，而在卡格列凈、恩格列凈、魯格列凈則沒有發現類似情況［12］。本次匯總的大量數據提示：與100 mg卡格列凈相比，300 mg卡格列凈的減重效果在不同隨訪時長的實驗中均更為顯著，然而為了得出卡格列凈具有劑量依賴性的結論，研究還需要提供更多分層劑量的減重數據。

表1 T2DM患者中SGLT2抑制劑的平均體重變化的總結Tab.1 Summary of the average weight changes of SGLT2 inhibitors in 2DM patients

2.2 SGLT2抑制劑在非糖尿病肥胖人群中的減重效果SGLT2抑制劑在非糖尿病肥胖人群中同樣具有減重效果。在一項包含376例非糖尿病肥胖患者的2期臨床試驗中，服用安慰劑以及卡格列凈50、100、300 mg的患者12周后的體質量分別下降1.1、1.9、2.8、2.4 kg［14］。在另一項涉及335例非糖尿病肥胖患者的2期臨床試驗中，研究人員給患者分別服用安慰劑、芬特明（Phentermine）15 mg、卡格列凈300 mg以及芬特明15 mg加卡格列凈300 mg，26周以后受試者平均體質量分別下降0.6、4.1、1.9、7.3 kg［15］。可見，在非糖尿病肥胖人群中，SGLT2抑制劑單獨用藥可有效降低體質量。而在聯合厭食藥芬特明時，其減重效果遠遠超過兩種藥物分別單獨使用時的總療效。其可能原因為：聯用食欲抑制劑可以減少患者因服用SGLT2抑制劑后出現的代償性食欲增加。因此對于非糖尿病肥胖患者而言，食欲抑制劑和SGLT2抑制劑聯合用藥是一種潛在的減重方案。

3 SGLT2抑制劑的減重機制

由前所述，SGLT2抑制劑在T2DM患者及非糖尿病患者中存在減重作用，SGLT2抑制劑的主要作用方式是通過選擇性抑制近曲小管上的SGLT2對葡萄糖的重吸收以增加尿糖排泄。尿糖排泄的增加不僅直接導致血糖的降低，同時也通過多方面參與了體質量的減輕。

3.1 滲透性利尿作用SGLT2抑制劑導致的尿糖排泄增加在腎小管中產生滲透性利尿的作用，由其引起的水分丟失可產生減重的效果。HIROSE等［16］發現使用托格列凈的T2DM患者，8周后游離脂肪質量、總體水、細胞內水（ICW）和細胞外水（ECW）較基線均有顯著下降，而脂肪質量在8周時無明顯變化［16］，提示患者服用托格列凈治療前8周內發生的體重下降，主要由非脂肪質量下降引發。KAWATA等［17］研究結果表明，在T2DM患者中服用伊格列凈，第4周時，身體水分和脂肪質量都會顯著減少，且水分的減少主要以細胞外液的降低為主，但是從第4周到第24周，身體脂肪會繼續減少，而身體水分已沒有明顯的變化。這表明患者服用伊格列凈治療的前4周內，機體通過滲透性利尿增加水分排出，一定程度上導致體質量減輕。此外，在服用達格列凈［18］、魯格列凈［19］或卡格列凈［20］治療T2DM的患者中，亦可觀察到前2周內受試者體重下降速度較快，隨后8周內則緩慢下降直至平穩，與前述研究［16-17］變化類似，提示SGLT2抑制劑類藥物早期減重多由滲透性利尿機制介導。

3.2 直接的能量損失與機體代謝的轉換SGLT2抑制劑通過抑制葡萄糖在近曲小管的重吸收導致尿糖增多，大量葡萄糖隨尿液排出導致的熱量丟失直接促進了體重下降。此外，BONNER等［21］的一項研究表明，SGLT2抑制劑可通過對胰島α細胞的直接作用增加胰高血糖素分泌。胰高血糖素是由胰島α細胞產生的肽類激素，可提高血糖水平并且抵抗胰島素的降糖作用。這說明SGLT2導致的胰高血糖素分泌增加，使得血糖實際下降程度要比由尿糖丟失的量所預計的下降程度低［22］。換言之，SGLT2抑制劑所致的血糖丟失量多于血糖實際下降程度，并帶來更大程度的熱量丟失，由此導致更大程度的體質量減輕。

此外，使用SGLT2抑制劑的T2DM患者數周后可引起脂肪質量的下降，同時伴隨著酮體升高［16］。XU 等［23］報道了SGLT 2抑制劑恩格列凈可通過激活M2巨噬細胞，以增加白色脂肪組織中脂肪的利用和褐色變。這些研究表明，SGLT2抑制劑可通過增強機體脂代謝過程，增加熱量消耗，進而促使體質量下降。

3.3 胰島素用量的減少在T2DM患者中，使用SGLT2抑制劑和胰島素進行聯合治療時，可減少每日胰島素用量大約5.9～8.7 U/d［24］。眾所周知，胰島素可導致體重的增加，而當聯合SGLT2抑制劑治療糖尿病患者時，一定程度上減少了胰島素的注射劑量，間接避免體質量增加。

4 影響SGLT2抑制劑減重效果的因素

4.1 T2DM的疾病狀況眾所周知，在腎糖閾正常的T2DM患者中，當血糖高至一定程度時，尿液中葡萄糖可呈陽性，而這是否一定程度上影響了SGLT2抑制劑介導的水分和熱量的丟失？推至更大范圍而言，T2DM的嚴重程度和持續時間，是否在一定程度上影響了SGLT2抑制劑類藥物的減重效果？對此，國內外研究仍存在爭議。日本一項為期12周的研究中發現基線HbA1c與伊格列凈的減重作用相關（標準化系數β=0.215），并隨著基線HbA1c的增加，體重減輕的作用更小［25］。也有研究發現，基線HbA1c的高低與達格列凈的體質量減輕程度無關［26］。

而對于糖尿病患病時長對SGLT2抑制劑介導的體質量下降影響分析，目前研究結論相對一致。一項在加拿大進行的回顧性研究表明糖尿病患病時間越長，其使用SGLT2后體質量下降更明顯［27］。ZHANG等［26］的研究表明糖尿病患病時間越長，其使用SGLT2后體質量下降更明顯也支持這一觀點。ZHANG等［26］在兩組尿糖排泄和血糖控制程度無顯著差異的受試者中，發現晚期T2DM患者組比早期組體質量減輕程度更為顯著。研究者認為這可能是熱量攝入和代謝率改變等其他熱量調節平衡的因素所致。此外，該研究中晚期T2DM患者聯合服用SGLT2抑制劑治療時胰島素素劑量減半，這可能也是導致該組患者體質量減輕的間接因素之一。

目前關于T2DM疾病狀態對SGLT2抑制劑減重作用影響的研究相對有限。考慮到SGLT2抑制劑非胰島素依賴性的作用機制，T2DM的疾病狀態可能更多通過腎功能、飲食結構和機體代謝等變化，以及胰島素應用因素等方面間接影響SGLT2抑制劑的減重效果。

4.2 腎功能SGLT2抑制劑通過抑制腎小管中葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖排泄，進而降低血糖，并同時通過滲透性利尿和熱量損失達到減重效果。因此，預期腎功能的下降會影響SGLT2抑制劑的減重效果。然而PETRYKIV等［28］的研究表明，雖然達格列凈降低HbA1c的作用隨著腎功能的降低而減弱，但無論基線腎功能如何，達格列嗪都能持續降低體重。伊格列凈的相關研究同樣發現，基線腎功能并不影響SGLT2抑制劑減重療效［29］。這些結果提示SGLT2抑制劑的減重作用除依賴尿糖排泄機制介導外，可能有其他不依賴尿糖排泄的減重機制。

體質量調節網絡十分復雜，SGLT2抑制劑在其中涉及的機制仍有待進一步研究。腎功能差的患者可能通過增強鈉排泄獲得更大的體積效應，而腎功能尚可的患者當中，其熱量損失較大程度地影響了患者的脂肪量［28］。此外，SGLT2在腎功能不全患者中減重效果與預期的偏差，也可能是由腎功能以外的因素所導致的。

5 SGLT2抑制劑治療存在的不足

5.1 不良反應SGLT2抑制劑通過增加尿糖排泄來降低血糖。近年來，大量臨床試驗發現使用SGLT2抑制劑可以使女性生殖系統感染的風險因此增加［30-34］，但因感染嚴重程度較低，臨床上較易管理，一般不會終止治療。也有研究提出，SGLT2抑制劑的使用與尿路感染的發生率總體上并無關聯［30-33］，僅在高劑量達格列凈的治療下，才增加其尿路感染風險［32-33］。

SGLT2抑制劑降糖效果理想，作為單藥使用時一般不增加低血糖風險，但與其他種類降糖藥聯用時風險增加［30-31］。對1型糖尿病患者使用SGLT2抑制劑應注意酮癥酸中毒的風險［35-36］，因SGLT2抑制劑的降糖機制獨立于胰島素對血糖的調控，當患者使用胰島素控制血糖不佳時，使用SGLT2抑制劑將掩蓋早期酮癥酸中毒時出現的血糖升高，不利于進酮癥酸中毒的早期診治。

目前，未發現服用SGLT2抑制劑與骨折［37-38］、截肢［39-40］以及惡性腫瘤［41］的風險增加有關，但有研究表明使用卡格列凈［40］的患者截肢發生率增加。

5.2 潛在劣勢

5.2.1 SGLT2抑制劑治療效能受限前述提及在生理情況下SGLT2負責90%的葡萄糖重吸收，剩余的10%由SGLT1所吸收［5］。而在實際觀察中發現服用SGLT2抑制劑的患者每天經尿液排出的葡萄糖大約只占濾過量的30%～50%，即使加大藥物用量也無法進一步增加尿糖排泄［8，11，14］。ABDUL-GHANI等［42］指出在生理條件下，因SGLT2在S1、S2段已經重吸收大部分葡萄糖，因此位于S3段的SGLT1并非在其最大轉運能力下運行，在使用SGLT2抑制劑后，SGLT2受抑制從而促使SGLT1充分重吸收葡萄糖，因此，患者尿糖排出量減少。同時ABDUL-GHANI等指出，未來使用同時具有SGLT1部分抑制作用的SGLT2抑制劑有助于提高尿糖的排出效率。

5.2.2 胰高血糖素分泌增加前述提及SGLT2抑制劑導致胰高血糖素分泌增加［21］，這使得血糖實際下降程度要比由尿糖丟失的量所推算的血糖下降程度低［22］，這將導致患者藥物用量的增加，從而增加低血糖、生殖系統感染等不良反應的風險。DEFRONZO等［43］指出，聯用GLP1受體激動劑可對抗單用SGLT2抑制劑導致的胰高血糖素分泌增加并抑制患者食欲，可能對降低內臟脂肪含量和治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有效。說明適當抑制SGLT2抑制劑使用后帶來的胰高血糖素升高，可提高相同的尿糖排泄量的降血糖效果，有利于增強減重效果并減少藥物不良反應。

5.2.3 代償性進食增加尿糖排泄導致的熱量丟失被認為是SGLT2抑制劑治療導致體質量下降的主要機制。在健康的正常葡萄糖耐受個體中，SGLT2抑制劑可讓機體每天在尿液中排出50～60 g的葡萄糖［42］，在T2DM患者中尿糖排出量可能更多，這就意味著SGLT2抑制劑介導的尿葡萄糖排泄導致的能量丟失至少可以達到1 000 kJ/d，在理想的狀態下每年可以產生約10 kg的體質量下降效應。然而，前述的研究已表明患者使用SGLT2抑制劑后體質量下降的范圍為1.63～3.50 kg，遠低于理想狀態下的預期結果。減重效果低于預期可能由機體的綜合效應所致，而熱量損失所帶來的代償性飲食增多可能是其中重要一環。在一項為期52周的隨機對照試驗中，153例患者使用卡格列凈治療后，患者出現體質量下降并伴隨食欲成比例地增加［44］。

目前并沒有報道證明在大腦中可檢測到SGLT2的表達，因此認為食欲增加不是SGLT2抑制劑本身的直接作用。在動物實驗中發現，達格列凈誘導的尿葡萄糖排泄伴有代償性飲食增加。這種現象并沒有在SGLT2抑制劑治療后立即發生，而是出現延遲。而通過飲食干預可以增強達格列凈誘導的體質量減輕［45］，因而食欲過盛可能是機體對外源性因素作用下葡萄糖排泄的代償性反應。在一個卡格列凈的隨機對照實驗中發現，與使用格列美脲的患者相比，卡格列凈的患者出現體重下降的同時檢測到血清瘦素中位數的變化為-25%（-34%，-15%）［46］。瘦素具有減少機體攝食，增加能量釋放的作用，其血清水平下降可能是食欲增加的一個原因。除此之外，也有報道說下丘腦神經元具有感知局部營養素濃度波動的能力［47］。SGLT2治療期間血清中血糖或酮體等營養素的變化可能通過下丘腦神經元轉化為其他促進機體攝食的信號。

如果食欲增加所致的代償性攝食增多為SGLT2抑制劑減重作用低于預期的一個重要原因，那么限制食物攝入或降低食欲應該可以得到更為顯著的體質量下降的效果。HOLLANDER等［48］對超重或肥胖的非糖尿病患者進行了為期26周的隨機對照試驗，結果發現使用芬特明15 mg/d與卡格列凈300 mg/d治療的患者，26周后與基線相比體質量下降8.1%，而單獨使用卡格列凈的患者體質量下降2.6%，在26周時，使用卡格列凈和芬特明參與者體質量減輕≥5%的占組別人數的66.7%，而單獨使用卡格列凈且體質量減輕≥5%的參與者比例分別為17.9%和41.7%。這些研究表明代償性攝入增多減弱SGLT2的減重效果，在使用SGLT2抑制劑時，適當控制食物攝入，有利于實現減重效果的最大化。

6 結語與展望

SGLT2抑制劑使尿糖的排泄增加達到直接降糖目的，并通過滲透性利尿、熱量丟失與機體代謝的轉換以及減少胰島素用量等機制達到減重效果。T2DM患者及非糖尿病肥胖患者使用SGLT2抑制劑均可減重，且其效果可受患者糖尿病疾病狀況以及腎功能等多因素影響。對于SGLT2抑制劑在臨床應用過程中出現效能受限、胰高血糖素分泌增加、代償性攝入增多等問題，可分別通過聯用兼備部分SGLT1抑制作用的SGLT2抑制劑、GLP1受體激動劑、食欲抑制劑以解決，達到更好的治療效果。