動脈粥樣硬化性急性腦梗死患者阿司匹林抵抗的危險因素

郭平平，陳曉霞，劉振國，王曉蓉

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院，上海 200092)

腦梗死在我國發病率及致死率極高，病因主要是動脈粥樣硬化性腦血栓形成，抗血小板治療是急性期動脈粥樣硬化性腦梗死患者治療及二級預防的重要環節[1,2]。阿司匹林是目前臨床上應用最為廣泛的抗血小板藥物，但在不同個體間抗血小板聚集作用存在較大差異，部分人群對于阿司匹林的反應性較低，稱為AR[3]，也有學者稱之為阿司匹林無反應性[4]。對于AR患者，盡管規律服用治療劑量的阿司匹林，但仍會發生新的血管事件。本研究分析了急性動脈粥樣硬化性腦梗死患者發生AR的危險因素，旨在為此病的二級預防提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月～2018年8月上海交通大學醫學院附屬新華醫院收治的急性動脈粥樣硬化性腦梗死患者300例，男213例，女87例；年齡(67.13±10.52)歲。均經頭顱磁共振(MR)明確診斷為腦梗死，按照K-TOAST分型篩選出動脈粥樣硬化性腦梗死者(包括動脈粥樣硬化型及小動脈閉塞型腦梗死)。排除標準：體內有金屬異物(如心臟起搏器)不能行頭顱MR檢查；近期服用其他抗血小板藥物(如氯吡格雷、西洛他唑等)；嚴重肝腎功能不全；血小板計數>450×109/L或<100×109/L；有陣發性或持續性心房顫動病史服用抗凝藥物(如華法林、達比加群酯等)。所有患者按照血小板抑制率[5]分為AR組33例(血小板抑制率<50%)和AS組267例(血小板抑制率≥50%)。

2 結果

AR組、AS組吸煙者分別為19例(57.6%)、104例(39.1%)，有高血壓病史者分別為27例(81.8%)、181例(67.8%)，兩組比較，P均<0.05。AR組男26例(78.8%)、女7例(21.2%)、中位年齡68歲、飲酒者8例(24.2%)、有糖尿病病史者10例(30.3%)、有腦梗死病史者6例(18.2%)、有冠心病病史者3例(9.1%)、同型半胱氨酸13.20 μmol/L、維生素B12259.00 pmol/L、葉酸14.59 nmol/L、空腹血糖5.36 mmol/L、糖化血紅蛋白6.20%、糖化血清白蛋白16.81%、低密度脂蛋白2.54 mmol/L、肌酐66.00 μmol/L，AS組分別為187例(70.03%)、80例(60.15%)、66歲、53例(19.9%)、105例(39.3%)、40例(15.0%)、13例(4.9%)、11.90 μmol/L、241.00 pmol/L、14.54 nmol/L、5.67 mmol/L、6.30%、15.50%、2.70 mmol/L、67.00 μmol/L，兩組比較，P均>0.05。

將吸煙及高血壓這兩項影響因素納入Logistic回歸分析，發現吸煙是AR的獨立危險因素(B0.755、SE0.374、Waldχ24.074、P0.044、OR2.127、95%CI1.022～4.426)。

3 討論

文獻[6]報道，中國腦卒中的發病率為1 114.8人/10萬，其中缺血性卒中占據69.6%。缺血性卒中也稱為腦梗死，在腦梗死諸多的病因中，最為常見的病因為動脈粥樣硬化。阿司匹林作為目前在臨床上使用的最為廣泛的抗血小板藥物，在動脈粥樣硬化性腦梗死急性期治療及二級預防過程中都發揮著巨大的作用。但是部分患者在規律服用治療劑量的阿司匹林的前提下仍出現的新的血管事件，目前在臨床上稱之為AR[7]。有文獻[8]報道稱，AR的發生率為5%～60%，其波動范圍之大主要是由于血小板聚集功能檢測手段及AR抗診斷標準的不同，比濁法(LTA)是檢測阿司匹林抗血小板功能的金標準試驗，目前應用最為廣泛的AR的診斷標準亦是用LTA來進行檢測，即用10 μmol ADP作誘導劑，其血小板平均聚集率≥70%，且用0.5 mg/mL AA作為誘導劑，其血小板平均聚集率≥20%[9]。LTA雖為金標準試驗，但因其需血量大、影響因素多、重復性差等特點，應用于臨床研究尚有一定的難度，因此本研究采用了TEG來檢測血小板聚集功能，并以AA誘導的血小板聚集抑制率(AA%)<50%來作為AR的診斷標準。本研究采用TEG作為檢測手段，并選取了急性動脈粥樣硬化性腦梗死患者作為研究對象，發現AR的發生率為11.0%，亦在上述范圍之內。關于AR，其機制復雜、涉及因素眾多，包括藥物依從性差、藥物吸收及代謝、藥物之間相互作用、血小板更新速度加快、環境或生活方式以及藥物治療人群的選擇、阿司匹林相關基因多態性、糖尿病、吸煙、肥胖以及急慢性感染等[7,10～15]。

本研究通過Logistic回歸分析發現，吸煙是AR的獨立危險因素。吸煙導致AR發生可能是因為以下幾個原因：①吸煙者其環氧化酶-1(COX-1)通路更加活躍，COX-1的表達會增加，使得吸煙者中膠原誘導的血小板聚集程度、血栓素B2(TXB2)水平、尿11-脫氫TXB2水平比非吸煙者高[16]；②吸煙與較高的血清膽固醇水平、血小板聚集和血栓前 狀態有關[17]；③吸煙可升高患者的炎癥指標(白細胞、C-反應蛋白)[18]，而炎癥狀態則被認為是AR的危險因素之一[10]；④吸煙與血清纖維蛋白原水平升高有關[18]，而纖維蛋白原則參與凝血及紅色血栓的形成過程。早在1995年，AR的概念還未提出之前，Hung等[19]通過研究發現吸煙可增強血小板血栓形成，并認為吸煙或許是急性冠脈缺血事件的重要促成機制，這也與本研究的結果也是大體一致的。那么對于有吸煙史的腦梗死患者，勸誡其戒煙可能會降低AR的發生率，從而改善其預后并有效減少缺血事件復發，但仍需進大樣本、多中心的臨床研究來證實這一觀點。對于已經發生AR的患者，規避危險因素所起到的作用也是很局限的，因為阿司匹林發揮其抗血小板聚集作用涉及環節眾多，導致AR發生的機制也是多種多樣的[20]。對于已經發生AR的腦梗死患者的治療，目前有以下幾種治療方案[7,21,22]：①增加阿司匹林或者氯吡格雷劑量；②停用阿司匹林，換用其他抗血小板藥物(氯吡格雷、西洛他唑等)；③聯合使用另外一種抗血小板藥物，如氯吡格雷、雙嘧達莫等；④三聯抗血小板治療，如阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑等。但就上述治療的安全性及有效性，目前仍需大量臨床研究來進一步證實。

總之，吸煙是AR的獨立危險因素。對于腦梗死或者有腦血管病高危風險的患者，應勸誡其戒煙，或許可降低AR發生的風險，對于通過TEG檢測發現已經發生AR的患者，需結合臨床及時調整抗血小板藥物。