睪丸精原細胞瘤的診治進展

陳坤，錢晶，張卓

(1大連醫科大學研究生院，遼寧大連 116044；2蚌埠醫學院第一附屬醫院；3大連醫科大學附屬第二醫院)

睪丸惡性腫瘤是全球范圍內14～44歲男性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率占男性腫瘤的1%～2%[1]。睪丸生殖細胞瘤約占睪丸惡性腫瘤的95%，包括精原細胞瘤、胚胎瘤、畸胎瘤和絨毛膜細胞癌，其中約55%為睪丸精原細胞瘤[2]。相比非精原細胞瘤，睪丸精原細胞瘤的發病時間更晚[3]。雖然睪丸精原細胞瘤是一種罕見的疾病，但發病率卻穩步上升，從1992年的5.7/10萬增加到2009年的6.8/10萬[1]。睪丸精原細胞瘤患者病變局限、區域轉移及遠處轉移的5年生存率分別為99.2%、96.0%、73.1%，突出了病變晚期的可治愈性。不同種族之間睪丸精原細胞瘤的發病率有顯著差距，其中白種人發病率最高，黑人和亞洲人最低。睪丸精原細胞瘤的發病率在不同地理位置也有著很大的差異，其中北歐國家和德國的發病率最高，為2/10萬～63/10萬男性，亞洲和非洲的發病率最低，為1/10萬男性。睪丸精原細胞瘤的發病原因尚不十分清楚，最常見的因素包括隱睪癥、低出生體質量兒、早產兒及雙胞胎等[4]，其他因素還包括21-三體綜合癥、家族遺傳因素、Klinefelter綜合征、睪丸發育不全綜合征及睪丸微石癥等。目前，睪丸精原細胞瘤的初步診斷主要依靠臨床表現、陰囊超聲和腹盆部CT等影像學檢查以及血清腫瘤標志物的檢查，診斷的金標準仍是病理學結果。患者一旦確診需接受以手術為基礎的綜合治療，術后治療方案包括密切隨訪、放療及化療，這取決于患者的術后分期。現將睪丸精原細胞瘤的診斷和治療進展情況綜述如下。

1 睪丸精原細胞瘤的診斷

1.1 臨床表現 睪丸精原細胞瘤的高發年齡為20～40歲，常見表現是無痛性睪丸腫塊，約20%患者可伴隨腫瘤出血或梗塞引起的睪丸疼痛。部分患者可能會表現為睪丸水腫，腫塊被包含在水腫區域內，這使得腫塊的診斷變得更具有挑戰性。還有一部分患者可能被誤診為附睪炎、睪丸炎、腹股溝疝，甚至睪丸扭轉。當疾病進展到晚期時，患者可能表現為體質量減輕、腹部或頸部出現腫塊、腰背部疼痛以及消化道出血等，發生腦轉移時可能出現相應的神經癥狀。

1.2 影像學檢查 超聲檢查是睪丸腫塊的首選檢查方法，對于睪丸精原細胞瘤的檢測，超聲的敏感度和特異度分別為92%～98%和95%～99%[5]。腫瘤通常表現為均勻低回聲灶，隨著質量的增加，由于出血和壞死，它可能變得不均勻。胸部CT作為最基礎的影像學檢查，對于發現肺部及縱膈淋巴結轉移有著重要價值。腹部和盆腔CT能夠檢測到<2 cm的淋巴結，是確認腹膜后淋巴結轉移的最佳檢查方法。MRI在區分精原細胞瘤和非精原細胞瘤上有一定的診斷價值，精原細胞瘤在T2加權成像呈低信號，但強化后腫瘤組織信號低于周圍隔膜，然而睪丸非精原細胞瘤在強化前后都呈現為混雜信號[6]，但目前仍存在爭議。如果原發性腫瘤有絨毛膜腫瘤的成分，或有癥狀提示腦轉移，則應行腦部影像學檢查。此外，頸部及鎖骨上區超聲可檢查有無腫大淋巴結，骨掃描有助于發現骨轉移情況。

1.3 血清腫瘤標志物檢測 血清腫瘤標志物對于睪丸精原細胞瘤的診斷、術后監測及判斷預后都有著重要價值，主要標志物包括甲胎蛋白(AFP)、β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、乳酸脫氫酶(LDH)、胎盤堿性磷酸酶(PLAP)及γ-谷氨酸轉肽酶(GGTP)等。不同亞型睪丸精原細胞瘤檢測出的血清腫瘤標志物結果也不同，經典型及精母細胞型的AFP、β-hCG均處于正常水平范圍，而間變型睪丸精原細胞瘤則通常會升高。PLAP和GGTP升高也有一定價值，若同時測PLAP及GGTP，約80%患者至少有其中一種腫瘤標志物升高[7]。綜上，血清腫瘤標志物的升高有著重要的臨床診斷價值，但腫瘤標志物處于正常范圍內也并不能完全排除腫瘤的可能性。

1.4 病理學檢查 所有睪丸精原細胞瘤都應行經腹股溝睪丸高位切除術，這是取得組織病理學的關鍵，可明確患者病理分型。睪丸精原細胞瘤根據組織病理學特征可分為以下三類：①經典型精原細胞瘤(80%～90%)：瘤細胞較一致，彌漫分布，被含淋巴細胞的纖維血管間隔；②精母細胞型精原細胞瘤(10%～20%)：瘤細胞大小不等，間質少，很少或無淋巴細胞浸潤；③間變型精原細胞瘤(5%～15%)：瘤細胞較大，細胞異性明顯，核分裂像增多，間質淋巴細胞少。

2 睪丸精原細胞瘤的治療

絕大多數睪丸精原細胞瘤的患者是可以被治愈的，其5年生存率超過97.6%。一旦確診，睪丸精原細胞瘤患者需經腹股溝切口行根治性睪丸切除術，同時行精索高位結扎。根治性睪丸切除術可提供所需的組織學診斷信息，是目前睪丸精原細胞瘤患者的初步治療方法。針對雙側睪丸精原細胞瘤、異時對側睪丸精原細胞瘤及孤立睪丸精原細胞瘤患者，如果睪酮處于正常范圍內而且腫瘤體積不超過睪丸體積的30%，也可以考慮保留睪丸，但術后需行輔助性放療。術后治療方案的選擇，包括密切隨訪、化療或放射治療，這取決于患者術后分期。

2.1 原位癌(CIS)的治療 當腫瘤標志物如β-hCG和AFP的水平不高時，則無需進一步治療；如果血清腫瘤標志物很高，則被視為Ⅰ期患者，需進一步行腹部及盆腔CT評估病情，決定下一步治療方案。

2.2 Ⅰ期睪丸精原細胞瘤(T1-T4N0M0Sx)的治療 Ⅰ期睪丸精原細胞瘤分期指腫瘤局限在睪丸，占75%～80%。對于Ⅰ期患者，單純的根治性睪丸切除術治愈率很高。但該分期患者有14%～20%可能有腹膜后亞臨床轉移灶，所以行根治性睪丸切除術后仍有一定的幾率復發。Ⅰ期患者術后如不進行干預，大約會有30%的患者復發。通過一定方式干預后Ⅰ期精原細胞瘤患者的治愈率幾乎為100%。主要有以下三種干預手段：密切隨訪、輔助放療及卡鉑單藥化療。

2.2.1 密切隨訪 在過去的幾十年中，放療一直作為Ⅰ期精原細胞瘤術后的標準治療，但近年人們逐漸認識到放療可能會帶來一些后期毒性反應，例如誘發繼發性腫瘤，增加心血管疾病發生的幾率及男性不育癥的發生[8]。考慮到放化療的毒副反應，密切隨訪已成為Ⅰ期患者的標準治療方法之一。術后密切隨訪的患者中大約有20%出現復發，主要復發部位在腹膜后淋巴結。在隨訪過程中出現復發的患者，則需要行BEP方案化療或者放療[9]。與術后復發有關的高危因素有睪丸直徑>4 cm、年齡>30歲、組織學呈間變型以及血管、附睪和睪丸網受浸潤等[10]。Martin等[11]建議，高危因素≤1個的Ⅰ期術后患者可選擇密切隨訪，若高危因素≥2個的Ⅰ期術后患者，可選擇術后輔助性放療或化療。睪丸精原細胞瘤的復發通常發生在術后2 a以內，因此建議Ⅰ期術后患者在前2 a內每3～6個月行1次CT檢查(主要包括腹部及盆腔CT)。

2.2.2 放療 睪丸精原細胞瘤對放療呈高度敏感性，Ⅰ期術后患者若高危因素≥2個應行輔助性放療。放療時機在術后約1個月，目前推薦的放療劑量及分割方式為20 Gy/10次，2周。放療后復發率為3%～5%且復發主要發生在照射野區域之外，如縱膈、肺以及左側鎖骨上窩等[12]。一旦這些區域發生復發，則首選化療，化療后治愈率也接近100%，因此不推薦做縱膈預防性放療。Ⅰ期術后患者最經典的照射范圍為腹主動脈旁加上同側髂淋巴結區，即“狗腿野”。但在隨訪過程中發現，85%～95%的Ⅰ期術后患者復發都出現在腹主動脈旁，只有約10%的患者同時出現盆腔髂血管旁淋巴結的復發。為減少放療的毒副反應，Ⅰ期術后能夠規律監測且既往未行盆腔手術的患者，可行單純的腹主動脈旁照射[13]。在之前諸多研究中，都將放射野的上界定在第11胸椎上緣，但為了減少腎臟、胃等周圍正常組織的受量，可將上界降至第12胸椎上緣，且通過7 a的隨訪并未發現減少放射范圍后會導致復發的增加[14]。有報道顯示，超過99%的腹膜后淋巴結轉移在T12/L1水平以下[15]。腹主動脈旁放射野的下界定于第5腰椎的下緣；若為“狗腿野”，為減少照射范圍，下界可從閉孔升至髖臼的上緣。

2.2.3 化療 睪丸精原細胞瘤對化療也高度敏感，術后行1～2周期卡鉑單藥化療的復發率為4%～5%。Beyer等[16]提出經過1～2周期卡鉑單藥化療后復發率僅為1.8%～8.6%。英國的一項研究指出，術后輔助放療及單療程卡鉑化療的5 a復發率分別為4.0%、5.3%[17]。輔助化療后復發部位通常在腹膜后淋巴結，患者需長期行腹部影像學檢查。化療的近期毒性反應主要包括骨髓抑制，不育癥以及免疫力下降，遠期毒性反應暫時還未明確。此外，對于ⅠS期(血清腫瘤標志物升高)的患者，臨床上更傾向于選擇全身化療(4周期EP方案或3周期BEP方案)，這種方案的治愈率超過95%[9]。

綜上，由于Ⅰ期睪丸精原細胞瘤術后的患者預后很好，對于能夠堅持定期復查的患者，可將密切隨訪作為首選方案。然而，NCCN指南推薦該分期的患者術后行單藥卡鉑化療或放療，是因為有8%～19%的患者會在5 a之內出現復發，此時便需要進一步行化療或放療[18]。絕大多數睪丸精原細胞瘤的患者復發時間在2 a以內，我們將完成治療后的患者復發時間超過2 a的定義為晚期復發。晚期復發的患者大約占所有患者的3%。相比于化療，復發患者首選治療方案為外科手術治療，尤其是在此前已經接受過化療的患者。另一個可供選擇的方法就是在臨床試驗中已經顯示出相對有效的化療方案：吉西他濱與紫杉醇。但晚期復發的患者對于這些治療方案都不太敏感，且預后不佳。因此，晚期復發的患者可以考慮臨床試驗。

2.3 ⅡA/ⅡB期睪丸精原細胞瘤(T1-4N1M0S0-1;T1-4N2M0S0-1)的治療 ⅡA/ⅡB期指腫瘤已經發生了區域淋巴結轉移，占全部睪丸精原細胞瘤15%～20%[19]。目前對于ⅡA/ⅡB期患者首選放療還是化療仍存在一定的爭議。腹膜后淋巴結的大小是決定術后治療方案選擇的關鍵因素。在一個包括了13項研究的系統回顧性分析中，總共607例接受放療或化療的患者，其報道的兩種治療方案的總生存期及復發率相似[20]。Stein等[21]報道，對于ⅡA期術后患者(腹膜后淋巴結≤5 cm)單純放療后無疾病生存率可達90%～95%，即使少數患者復發后也能通過化療達到很高的治愈率。Hallemeier等[22]指出，由于放療持續時間長且可能會有更高誘發第二腫瘤的風險，越來越多機構偏向于選擇化療作為首選方案。但在一個有2 707例睪丸腫瘤患者的研究中發現，放療和化療后發生第二腫瘤或心血管疾病的相對危險度相似，分別為1.8和1.9[23]。瑞典—挪威睪丸腫瘤研究中心的一項分析指出，102例ⅡA/ⅡB期接受放療的患者5 a生存率達到100%，復發率約為10%[24]。因此，目前臨床仍將放療作為ⅡA/ⅡB期睪丸精原細胞瘤術后患者(腹膜后淋巴結≤5 cm)的首選治療。ⅡA期患者(腹膜后淋巴結≤5 cm)推薦放療劑量及分割方式為30 Gy/15次，3周，射野范圍包括腹主動脈旁及同側髂淋巴結區域。ⅡB期患者(腹膜后淋巴結≤5 cm)的推薦放療劑量及分割方式為：36 Gy/18次，3.6周，照射野范圍除了腹主動脈旁及同側髂淋巴結區域外，還應包含轉移淋巴結周圍1.5～2.0 cm邊界。但目前ⅡA/ⅡB期術后患者(腹膜后淋巴結≥5 cm)的首選治療方案為3個周期的BEP方案化療(博來霉素30 mg，第2、9、16天肌肉注射；依托泊苷100 mg/m2，第1～5天靜滴；順鉑20 mg/m2，第1～5 d靜滴；每3周1次)或4個周期的EP方案化療(依托泊苷100 mg/m2，第1～5天靜滴；順鉑20 mg/m2，第1～5天靜滴；每3周1次)。此外，卡鉑單藥聯合放療也可作為ⅡA/ⅡB期患者的一種治療方式[25]，但目前應用較少。據報道，接受以順鉑為基礎化療方案的患者，20%～40%的患者會出現聽力下降。接受一線化療方案的患者有20%～25%的患者性功能及生育功能受到不同程度的影響。另外，接受放療的患者會增加胃腸道疾病及心血管疾病的病死率，接受化療的患者會使心血管疾病及肺部疾病的病死率增加。目前，對于引起心血管損害的機制尚不明確，但有些報道認為這與治療引起的血管病變及代謝綜合癥有關。考慮到睪丸精原細胞瘤的患者相對年輕，因此在制定治療方案之前，盡量降低這些治療相關后遺癥的發生率顯得非常重要。

2.4 ⅡC/Ⅲ期睪丸精原細胞瘤(T1-4N3M0S0-1;T1-4N0-3M1-2S0-3)的治療 盡管放療能降低ⅡC/Ⅲ期睪丸精原細胞瘤分期患者的復發率(10%～20%)，但考慮到放療的毒性反應及化療的高效性，放療不再是該分期的標準治療方式[26]。對于ⅡC/Ⅲ期患者來說，化療作為首選方案幾乎沒有爭議。對于無肺外器官轉移者，可行3個周期的BEP方案化療或4個周期的EP方案化療。對于有肺外器官轉移者，無論其血清腫瘤標志物水平如何，其標準治療方式為4個周期的BEP方案化療。化療結束后至少5 a內，患者需要定期行體檢，定期行腹盆部及胸部影像學檢查，以及血清腫瘤標志物的檢查。無肺外器官轉移(M0或M1a)及有肺外器官轉移(M1b)的患者5 a生存率分別為90%及80%[27]。對于化療后仍有殘余腫塊患者，目前的指南推薦針對<3 cm的腫塊密切隨訪；針對>3 cm的腫塊則需要在化療結束6周后行PETCT檢查[28]，若檢查結果為陽性或腫塊持續增大，此時可考慮外科治療、局部放療或更換方案行二線化療。

綜上所述，睪丸精原細胞瘤的發病率相對較低，但具有很高的治愈率。目前，睪丸精原細胞瘤從診斷到治療已經有了基本標準。如今醫學已經邁向了精準醫療時代，如何通過選擇特異性高、敏感性高的方法達到早期診斷、早期治療，如何針對不同患者制定個體化治療方案，以及如何在疾病治愈率和治療所帶來的不良反應中尋找一個平衡點將是未來研究的重點。