幽門螺旋桿菌感染與動脈粥樣硬化關系的研究進展

張 喆,馬 鵬

延安大學附屬醫院消化內科(延安 716000)

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是心血管疾病及腦卒中發病的重要病理基礎。AS主要是對動脈壁的慢性炎性損傷，它可以導致在終末器官和組織中的缺血事件的發生，例如心肌梗死，缺血性腦卒中和間歇性跛行等。雖然關于AS的病理機制人們已有很多了解，但是最初的致病因素仍不完全清楚。目前已經確立的血管危險因素，例如高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙和家族史等，只占到AS危險因素的50%[1]。因此，一些其他的因素，例如慢性感染，被認為可能是AS的潛在危險因素。幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，HP)是螺旋形的革蘭陰性菌，它的發現在現代胃腸學具有里程碑意義，人體一旦感染HP，可持續數年、數十年乃至終生。研究證實HP感染不僅與消化系統疾病如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等相關，還與心腦血管疾病、結締組織疾病、呼吸系統疾病及血液系統疾病等胃腸道以外疾病的發生密切相關。近年來，HP感染與AS之間的關系一直是病理學、病因學和臨床研究的熱點問題，但HP感染是否為AS的獨立危險因素仍有爭議。研究HP感染與AS的關系及其發病機制至關重要，或許可以為臨床上預防和治療動脈粥樣硬化性疾病提供新的思路及有效措施?，F就關于HP感染與AS關系的研究進展綜述如下。

1 幽門螺旋桿菌導致動脈粥樣硬化的發病機制研究

1.1 幽門螺旋桿菌感染影響炎癥及免疫反應，促進動脈粥樣硬化的發生、發展 炎癥是對病原體和刺激物產生的一種復雜的生物學反應，可以促使AS的發生與發展。HP可以感染并悄然潛伏于胃黏膜中，引起急慢性炎癥反應，這可能是許多誘發AS的生物活性因子的持續來源[2]。HP感染可以使中性粒細胞、巨噬細胞、樹突細胞、T細胞和B細胞等聚集，并上調C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-6(Interleukins，IL-6)、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ等[3-4]的水平。這些炎癥誘導的趨化因子和細胞因子可進入血液循環引起全身性炎癥反應，并可誘導動脈局部炎性反應，使細胞內Ca2+濃度大幅度升高，導致心肌收縮、血管釋放活性物質，進而促使AS發生并加速其進展[5]。炎癥反應的發展又可導致血小板活化因子黏附于血管內膜并釋放血栓素A2等物質，進一步引發內皮細胞損傷和增生的出現，同時伴隨單核細胞聚集、平滑肌細胞增生和游離，從而導致成纖維細胞增生、溶栓機制抑制、血栓收縮等，最終加劇血管的狹窄程度[6]。在HP感染狀態下，過量分泌的脂多糖結合蛋白與抗HP熱休克蛋白B(Heat shock protein B，HSPB)可與人HSP60發生交叉反應，增加外周血管的損害[7]。對于Cag-A陽性的HP感染，可導致循環細胞因子和趨化因子處于很高的水平，且可合成空泡毒素A，導致嚴重的細胞損害和炎癥反應[8]，其抗體也可與人血管內皮細胞結合引起免疫損傷。同時免疫反應可能會增加冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性，這種效應是由于Cag-A陽性HP與冠狀動脈粥樣硬化斑塊之間的抗原模擬所致。HP感染還可能通過升高血清中的一種血管特異性炎癥酶—脂蛋白相關磷脂酶A2(Lipoprotein related phospholipase A2，Lp-PLA2)水平而促進AS的發生和發展[9]。Lp-PLA2通過刺激黏附因子和細胞因子的產生，促進血管局部炎癥并參與粥樣斑塊的形成、發展。

1.2 幽門螺旋桿菌感染影響血脂代謝，促進動脈粥樣硬化的發生、發展 血脂代謝紊亂是AS的重要危險因素，HP感染可能通過影響血脂代謝促進AS的形成。研究表明HP感染可修飾血脂譜，換言之，HP感染可降低高密度脂蛋白(High-density lipoprotein，HDL)水平，并升高總膽固醇(Total Cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein，LDL)和甘油三酯(Triglyceride，TG)水平。目前已有多項研究證實HP感染患者血脂指標較HP陰性者有明顯異常[10-12]。然而上述效應的機制尚不明確,有待進一步研究。

1.3 幽門螺旋桿菌感染影響血糖代謝，促進動脈粥樣硬化的發生、發展 糖尿病是AS的另一個重要危險因素，HP感染通過影響血糖的代謝促使AS的發生、發展。研究證實，HP感染可提高患者空腹血糖水平，并降低胰島素敏感性[13]。岳春艷等[14]對HP感染與胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)的關系研究進行Meta分析時發現，HP感染和IR水平升高具有明顯相關性。HP感染，尤其是Cag-A 陽性感染，與糖化血紅蛋白(評價長期血清血糖控制情況的可靠指標)的升高密切相關[15]，其可能的機制為：HP感染可增加胃泌素釋放，從而抑制小腸中葡萄糖的吸收，并增加葡萄糖刺激的胰島素釋放。然而，周海川等[16]的研究并未得出相同結果。

1.4 幽門螺旋桿菌感染導致動脈硬化、高血壓，促進動脈粥樣硬化的發生、發展 動脈硬化是高血壓的重要原因，而動脈硬化和高血壓又同時增加AS的風險。脈壓增大是動脈僵硬度增加的表現，AS越嚴重，動脈僵硬度越大，脈壓增加也越明顯，而脈壓又反過來加重動脈硬化，形成惡性循環。動脈硬化可表現為有較高的脈搏波傳播速度(Pulse wave propagation velocity，PWV)，而HP感染可以增加PWV。臨床數據顯示，原發性高血壓(Essential hypertension，EH)患者的HP感染率高于正常人群[17]，且EH發病可能與HP感染有關[5,18-19]。EH是導致 AS 的常見原因之一，EH 患者血管內湍流增多、剪切力增高，導致血管壁的機械牽張力、側壓力和切應力發生變化，造成血管內皮損傷。而從感染部位釋放的血管活性物質激活的細胞因子級聯反應和Cag-A陽性的HP對血管平滑肌細胞和內皮細胞肽類的交叉抗體反應，可進一步加重血管內皮損傷，血管內皮損傷又可反過來加重高血壓，二者相互作用，進而促使AS的發生、發展[20]。

1.5 幽門螺旋桿菌感染導致營養不良，促進動脈粥樣硬化的發生、發展 HP感染可以使胃黏膜壁細胞減少，影響胃酸分泌，而HP感染后的食欲不振及消化不良往往導致營養不良，即使在肥胖人群中也是如此[21]。營養不良可抑制免疫功能，增加條件性感染的風險以及延緩機體的恢復[22]。貧血的患者通常會有更加嚴重的炎癥反應[23]，且研究證實其可增加心血管事件的風險，而較高的血紅蛋白水平則與減輕心血管疾病的負擔相關。一項最近的Meta分析證實HP感染可導致并惡化缺鐵性貧血，而根除HP可升高血紅蛋白和鐵蛋白水平[24]，貧血也可在HP清除后得到緩解[25]。然而，研究尚未證實HP感染與A型胃炎患者的惡性貧血之間存在密切關系[26]，其原因可能是HP不能定居于這些患者嚴重萎縮的胃黏膜中。HP感染還可降低鐵、葉酸、維生素B6(Vitamin，Vit B6)、Vit B12、Vit A和Vit C等物質的吸收[27]。其中葉酸、Vit B6、Vit B12等物質的吸收效果欠佳，可致四氫葉酸吸收不良，進而引起高同型半胱氨酸血癥，最終導致患者發生AS的風險不斷升高。血同型半胱氨酸增高還可促使脂蛋白與纖維蛋白原(Fibrinogen，FIB)的結合，進一步促進AS和EH的發生、發展。

2 幽門螺旋桿菌感染與動脈粥樣硬化的相關性研究

2.1 組織病理學和血清學研究 眾所周知，HP感染是消化性潰瘍(Peptic ulcer，PU)主要病因之一。人們很早就發現患有PU的人群發生AS的風險也大大增加。一項最新的軍事人員的尸檢研究中顯示：在美國，心血管疾病發病率與十二指腸潰瘍及HP感染的發生率呈同步下降[28]。研究表明PU組發生缺血性腦卒中的風險也更高[29]。隨著PU與AS共存的證據不斷積累，HP感染是AS的獨立危險因素的假設也被提出[28]。一些組織病理學和血清學研究為HP感染與AS之間的相關性提供了有力的證據。Ameriso等[30]利用免疫組化和PCR技術發現了頸動脈壁中的HP，并且約有52.6%的AS斑塊可檢測到HP，一半的HP陽性的斑塊顯示出其形態學和免疫組化的感染證據。在對由冠脈搭橋術中獲得的粥樣斑塊進行檢測的過程中，Kowalski等[31]發現HP DNA在冠狀動脈疾病患者中檢出率約為47.8%，而在19例尸檢對照組中無一例。Azarkar等[32]進行的血清學研究表明，HP感染可成為AS的新危險因素，或可加重其他危險因素的影響。

2.2 流行病學和觀察性研究 流行病學和觀察性研究為HP感染與AS之間的相關性提供了更多的證據。研究表明大多數動脈粥樣硬化性疾病患者存在HP感染史[33]。且研究證實HP感染與潛在的混雜因素無關，與中國成年人高血壓患病率呈正相關[34]。Xu等[33]證實HP感染與血管性癡呆患者的頸動脈粥樣硬化有關，這種關系是AS主要危險因素中的獨立因素。北曼哈頓研究報道：一項包括HP的感染負荷指標與多民族人口的頸動脈內膜中層厚度(Carotid intima-media thickness，CIMT)相關[35]。HP感染與卒中患者CIMT的增加也有相關性。在一項大規模的隊列研究中，Lai等[36]發現HP感染是急性冠脈綜合征的獨立危險因素。而且，一項包含5829例心肌梗死患者和超過16000例對照組的Meta分析證實HP感染和心肌梗死的風險具有明顯相關性[37]。另外一項包括22207例冠心病事件的前瞻性群組研究的Meta分析也表明HP感染增加了冠心病事件的風險[38]。劉舒等[39]研究證實HP感染增加了腦梗死患者的腦血管阻力，腦灌注能力下降，可能通過影響AS的形成進一步促進腦梗死復發。

2.3 干預性研究 Kowalski等[40]報道，未行HP根除治療的患者較接受根除治療者而言，經皮腔內冠狀動脈成形術后靶動脈管腔的縮小更加明顯。Pellicano等[41]發現，根除HP后CRP及FIB水平有明顯的下降，同時伴有HDL水平升高，且這種效應可持續至少5年。楊光等[10]研究也發現，EH患者根除HP后CRP水平明顯下降。張文海等[42]研究認為，根除HP對預防老年高血壓患者新發心腦血管事件具有重要作用。在冠心病治療的同時對有HP感染的患者給予抗HP治療可在一定程度上降低冠心病的死亡率[43]。Coronado等[44]發現，根除HP可緩解IR及血脂異常，從而降低AS的風險。一些小型的臨床試驗也證實利用抗生素根除HP可減輕或預防AS，但目前證據仍不夠充分，尚不能得出一個可靠的結論。

3 小 結

綜上所述，目前人們對于HP感染與AS之間的關系尚未有統一的論點和看法。國內外研究多傾向于認同HP感染是AS的獨立危險因素，研究證實HP感染可通過影響炎癥反應、自身免疫反應、血脂代謝、血糖代謝以及導致動脈硬化、高血壓、營養不良等促使AS的發生和發展，但尚缺乏證明二者相關性的大樣本研究結果。一些持不同觀點的學者認為，HP感染與AS共有的危險因素，例如吸煙、高鹽攝入和不利的社會經濟地位等可同時導致HP感染和AS，因此認為HP感染是AS的獨立危險因素的證據尚不充分。為了進一步研究HP感染與AS之間關系的本質，我們有必要進行大量縱向隨訪研究，從而為臨床早期監測、預防和治療動脈粥樣硬化性疾病提供有效措施。