注射用尼可地爾臨床應用進展

張嵚垚，馬淑梅

0 引言

2016年中國心血管報告指出，我國心血管病(CVD)的發病率逐年增高，CVD患者數約2.9億，其中冠心病1 100萬，心力衰竭450萬。近年來農村CVD死亡率超過并持續高于城市。2015年農村居民CVD死亡率為298.42/100 000，其中心臟病死亡率為144.79/100 000；城市居民CVD死亡率為264.84/100 000，其中心臟病死亡率為136.61/100 000[1]。盡早行經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention,PCI)是目前治療急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)的重要手段之一[2]，然而，PCI術后發生的慢血流或無復流現象，使缺血的心肌不能有效再灌注，嚴重影響了PCI的臨床療效。無復流更是惡性心律失常、心衰和心源性猝死等心血管并發癥的重要原因之一[3]。尼可地爾具有類硝酸酯作用，是首個應用于臨床的ATP敏感性鉀離子通道開放劑[4]，通過開放鉀離子通道及類硝酸酯作用改善慢血流或無復流現象并且保護心肌，作為PCI圍術期的輔助用藥已得到臨床廣泛的認同及應用。同時，近年來大量研究表明，靜脈內注射尼可地爾可以短時間內緩解急性心衰患者的癥狀，改善患者心功能及血流動力學。

1 尼可地爾的藥理作用

1.1 減輕平滑肌細胞內鈣離子超載 尼可地爾的化學結構是由煙酰胺基本骨架和硝酸基團構成[5]。人體內有2種類型K+-ATP通道：肌纖維細胞膜型和線粒體型。尼可地爾能夠開放血管平滑肌細胞膜的K+-ATP通道，通過K+外流使細胞膜發生超極化，從而使T型電壓依賴型鈣離子通道關閉，減少細胞內鈣離子濃度，抑制血管平滑肌收縮[6]，從而達到如下效果：①擴張冠狀動脈，抑制冠脈痙攣，增加血流量，緩解心絞痛；②擴張外周動脈，降低后負荷，減少心肌耗氧量。同時，冠脈微血管阻力的增加同樣可以造成心肌缺血，是誘發心絞痛的重要原因之一。研究表明，冠脈微血管阻力主要受K+-ATP型通道的調節，而尼可地爾能夠降低微血管阻力，改善微循環障礙[7]

1.2 缺血預適應作用 研究表明,尼可地爾可以通過模擬心肌缺血預適應保護心肌細胞[8-9]。缺血預適應(Isehemic preconditioning,IPC)是指反復短暫的心肌缺血而對心肌細胞產生的保護作用,使心肌細胞對以后長時間的缺血發揮更強的耐受性[10]。

機體在缺血以后會產生一些腺苷、緩激肽等內源性的物質，這些物質通過受體將信號轉至蛋白激酶C上，蛋白激酶C作用于效應器，最終作用于線粒體型ATP敏感型鉀離子通道，從而起到缺血預適應作用。尼可地爾通過開放心肌細胞線粒體K+-ATP通道減少鈣離子內流，使線粒體功能得到保護或逐漸恢復，防止心肌細胞進一步損傷。研究表明,使用K+-ATP阻滯劑將鉀離子通道阻塞后,IPC的心肌保護作用消失，通道激活后IPC所發揮的心肌保護作用再次出現[11]。

1.3 硝酸酯類作用 尼可地爾有與硝酸鹽相似的作用[7]，其通過一氧化氮依賴的方式激活血管平滑肌細胞內的鳥苷酸環化酶(cGMP)。cGMP生成增加一方面可以激活鈣離子泵，將鈣離子排出；另一方面降低收縮蛋白對鈣離子的敏感性[12]，從而擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，緩解心絞痛癥狀；同時，能輕度擴張外周靜脈，降低心臟前負荷，減少回心血量。而尼可地爾不同于硝酸酯的地方在于其還可以通過不依賴NO途徑直接激活鳥苷酸環化酶，導致cGMP生成增加，進而發揮作用。

2 臨床應用

2.1 改善慢血流、無復流保護心肌 PCI是ACS血管重建的首選方法，可以有效恢復冠脈血流減少心肌損傷，從而改善患者預后。然而，有部分患者在PCI術中出現了慢血流或無復流現象，嚴重影響了患者的預后，增加了心肌梗死、心力衰竭甚至死亡的發生率。目前認為無復流發生機制包括冠脈微血管內皮損傷、微循環障礙、細胞內鈣離子超載以及微血管痙攣、栓塞等多種因素[13]。入選的17項研究靜脈或冠脈內注射尼可地爾的臨床薈萃分析中，其中10項結果顯示尼可地爾能減少TIMI血流低分級(TIMI<2級)和無復流現象的發生，改善冠狀動脈微循環，提高心肌梗死后的心功能[14]。

Kawai等[15]對行PCI的患者術前即刻靜脈注射尼可地爾，結果顯示，術后慢血流發生率顯著下降，并且CK、CK-MB明顯低于對照組(P<0.05)，其機制可能是尼可地爾能夠使向缺血處趨化的中性粒細胞減少，從而降低中性粒細胞介導的微循環栓塞，減少心肌的損傷。另一項研究發現，尼可地爾能夠減少PCI術后超敏肌鈣蛋白和心肌酶的升高，表明尼可地爾能起到保護心肌、減少心肌損傷的作用[16]。

Wang等[17]使用蛋白質免疫印記和免疫熒光染色的方法發現，尼可地爾能夠通過減少心肌酶的釋放和心肌細胞的凋亡，從而減緩心肌重塑的進程。

2.2 減少PCI術后再灌注損傷 Feng等[9]研究表明，給予狗靜脈注射尼可地爾能使再灌注2 h后的梗死心肌范圍和危險心肌范圍顯著減少(P<0.01)。然而，在使用尼可地爾前應用K+-ATP通道阻滯劑對心肌沒有保護作用(P>0.05)，說明尼可地爾對心肌的保護機制之一是通過模擬心肌缺血預適應過程、減少再灌注損傷來實現的。

Wang等[18]研究表明,冠脈內注射用尼可地爾能改善TIMI記幀數(cTFC)，減少無復流和慢血流的發生率(P<0.05)。同時，尼可地爾組住院期間發生再灌注心律失常的例數明顯少于對照組，2 h心電圖ST段回落率更高(P<0.05)。

2.3 改善急性心衰患者癥狀及血流動力學 Harada等[19]對急性心力衰竭綜合征(AHFS)的患者在標準治療基礎上靜脈持續泵入尼可地爾，結果患者短時間內呼吸困難癥狀明顯改善，左心室的舒張功能提高(P<0.05)。但是患者60 d后全因死亡率并沒有降低。另一項研究發現，靜脈注射尼可地爾的患者180 d后心衰再入院率和死亡率明顯降低，而無事件發生率升高(P<0.01)[20]。兩者的差異可能與樣本量或隨訪時間有關。

Tanaka等[21]給予患者快速靜脈注射尼可地爾后持續泵入，可以提高患者心臟指數，降低肺動脈楔壓和外周阻力。同時增加CO含量、增加尿量排出并降低肺動脈壓力，而對于急性心衰患者，其收縮壓降低程度較小，所以安全性較好[22]。另一項研究同樣證實了靜脈注射尼可地爾可以降低肺動脈楔壓，提高心臟射血量，并且對于高血壓患者能夠明顯降低其血壓值，而對于低血壓患者無明顯降低，表明了尼可地爾的安全性和有效性[23]。

Akihiro等[24]研究表明,相比于對照組，尼可地爾能夠進一步降低BNP和NT-proBNP(P<0.05)。同時，尼可地爾能夠改善心臟交感神經活動和提高心功能[25]。通過以上多個研究，說明注射用尼可地爾不僅能緩解AHFS急性期患者的臨床癥狀，而且能提高患者血流動力學及預后。

2.4 減少對比劑腎病 Takahide等[26]研究發現,與對照組相比，持續靜脈注射48 mg尼可地爾，能夠減少PCI術后血清肌酐和血清胱抑素C的升高，減少腎小球濾過率的降低，并且減少對比劑腎病(Contrast-induced nephropathy，CIN)的發生率(P<0.05)。而Ko等[27]的研究得出了不同的結論，其納入了eGFR<60 ml/min的166例患者。給予12 mg尼可地爾靜脈注射后，兩組CIN發生率并無明顯區別，血清肌酐改變無明顯差異(P>0.05)。兩個研究結果的不同可能與使用尼可地爾的劑量和納入的樣本量較少有關。Wang等[28]發表的一篇納入4個隨機對照研究的薈萃分析結果顯示，尼可地爾能夠顯著降低腎功能不全患者PCI術后CIN的發生率，同時能降低術后血清肌酐和血清胱抑素C。

3 總結與展望

冠脈內注射尼可地爾能將藥物快速準確地注入犯罪血管，在短時間增加冠脈內血流量，減少慢血流或無復流的發生。靜脈內注射尼可地爾能夠減少圍術期心絞痛的發作和心肌損傷。治療AHFS方面，在改善急性心衰癥狀方面的證據充足，但其能否抑制心肌重構、改善患者預后仍需要大規模的隨機對照研究進一步得到確切的結果。近年來，尼可地爾在改善對比劑腎病的方面也得到關注，但相關研究很少。故對于注射用尼可地爾在治療CHD、AHFS以及減少CIN方面仍需廣大專家學者的共同努力和研討。