臨床常用白介素-1抑制劑治療成人斯蒂爾病的研究進(jìn)展

尹春香,王曉非

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院,沈陽(yáng)110004)

成人斯蒂爾病(AOSD)是一種罕見(jiàn)的自身炎癥性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，特征性表現(xiàn)為發(fā)熱、紅斑退行性皮疹、關(guān)節(jié)痛，常伴隨有咽痛、淋巴結(jié)腫大、肝脾大及漿膜炎等。AOSD患者3種不同的臨床類(lèi)型為單次發(fā)作型、反復(fù)發(fā)作型和慢性關(guān)節(jié)炎型，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心肌炎、巨噬細(xì)胞活化綜合征等并發(fā)癥，危及生命。AOSD傳統(tǒng)治療包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及抗風(fēng)濕藥，但不能有效控制疾病進(jìn)展。研究表明，白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-18(IL-18)、干擾素-γ(IFN-γ)和 白介素-6(IL-6)均參與了AOSD 的發(fā)病，并且與發(fā)熱、皮疹等全身癥狀和C反應(yīng)蛋白(CRP)、鐵蛋白、白細(xì)胞升高相關(guān)。目前認(rèn)為IL-1β 和 IL-18 是 AOSD 發(fā)病機(jī)制中的始動(dòng)細(xì)胞因子，二者通過(guò)不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路分別促進(jìn)TNF-α、IFN-γ和IL-6的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生[1]。因此，阻斷上述細(xì)胞因子的傳導(dǎo)已成為治療AOSD的新策略。白介素-1(IL-1)抑制劑被認(rèn)為是難治性 AOSD 的主要生物治療藥物，可顯著改善 AOSD 患者臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)。目前常用的IL-1抑制劑有阿那白滯素、利納西普和康納單抗，其治療AOSD的資料多來(lái)源于病例報(bào)告，缺少大樣本研究。本文綜述分析僅能反映IL-1抑制劑治療AOSD的大致情況。

1 阿那白滯素

阿那白滯素是最先用于臨床的IL-1抑制劑，能同時(shí)阻斷IL-1α和IL-1β與IL-1受體結(jié)合，半衰期短,為4～6 h，一般用法為每天皮下注射1次，每次100 mg。但對(duì)于合并巨噬細(xì)胞活化綜合征、重癥心肌炎等并發(fā)癥危及生命的難治性AOSD患者，需要大劑量阿那白滯素治療以控制病情。阿那白滯素可以單藥治療，也可與其他抗風(fēng)濕藥物尤其是甲氨蝶呤藥聯(lián)合應(yīng)用。在用阿那白滯素治療AOSD的病例中，與甲氨蝶呤聯(lián)合應(yīng)用的例數(shù)多于單藥治療。

2003年，Rudinskaya 等[2]首次報(bào)道了1例應(yīng)用阿那白滯素治療的AOSD患者；該患者在用阿那白滯素治療后，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均得到迅速緩解。2005年，F(xiàn)itzgerald等[3]應(yīng)用阿那白滯素治療4例甲氨蝶呤治療效果不佳的AOSD患者，其中2例對(duì)利納西普反應(yīng)也差；4例在用阿那白滯素治療6～14個(gè)月后，患者的全身癥狀和關(guān)節(jié)癥狀均得到快速、完全緩解。之后的病例報(bào)告也顯示阿那白滯素治療AOSD有效，即使對(duì)有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者也有良好臨床療效[4,5]。除改善臨床癥狀外，AOSD患者在應(yīng)用阿那白滯素后炎癥細(xì)胞因子 IL-1β、IL-6、IL-18水平下降，急性期反應(yīng)物如CRP、紅細(xì)胞沉降率和鐵蛋白水平也有顯著下降[5,6]。一項(xiàng)為期24周開(kāi)放隨機(jī)研究的22例AOSD患者，每日口服醋酸潑尼松龍劑量大于10 mg，其中12例患者應(yīng)用阿那白滯素治療，另外10例患者用傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥物治療。治療第24周，應(yīng)用阿那白滯素12例患者有6例病情緩解，而應(yīng)用抗風(fēng)濕藥治療10例患者只有2例病情緩解[7]。一項(xiàng)西班牙多中心回顧性研究顯示，41例對(duì)其他生物制劑無(wú)反應(yīng)的難治性AOSD患者在應(yīng)用阿那白滯素后臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均快速持久緩解，糖皮質(zhì)激素用量減少。此項(xiàng)研究中阿那白滯素每天劑量100 mg，治療1年后，患者關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)率由87.8%下降至41.5%，皮疹復(fù)發(fā)率由58.5%下降至7.3%，發(fā)熱復(fù)發(fā)率則由78%下降至14.6%[8]；相對(duì)關(guān)節(jié)癥狀，患者全身癥狀改善更優(yōu)。一項(xiàng)法國(guó)15例有關(guān)節(jié)炎的AOSD患者回顧性研究中，11例患者對(duì)阿那白滯素反應(yīng)良好，其中9例疾病完全緩解，2例病情部分緩解[4]。一項(xiàng)意大利140例AOSD患者使用阿那白滯素回顧性研究中，首次應(yīng)用和再次應(yīng)用阿那白滯素?zé)o效患者分別為15、11例；阿那白滯素能有效改善患者的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，臨床療效不受年齡、性別、疾病類(lèi)型及是否聯(lián)用其他抗風(fēng)濕藥物的影響。雖然缺乏隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，但是較多病例報(bào)告表明對(duì)大多數(shù)患者而言，阿那白滯素治療AOSD有效，作用快速持久，能同時(shí)改善患者關(guān)節(jié)癥狀及全身癥狀[9]，并能減少糖皮質(zhì)激素及抗風(fēng)濕藥的用量。一項(xiàng)包含8個(gè)臨床研究的Meta分析評(píng)價(jià)阿那白滯素治療AOSD的有效性和安全性[10]，顯示患者在接受阿那白滯素治療后總有效率和完全緩解率分別為81.66%和66.75%，臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有改善，糖皮質(zhì)激素用量明顯減少。由于半衰期較短，阿那白滯素長(zhǎng)期療效因人而異；停用阿那白滯素后部分患者病情能持續(xù)緩解[11,12]，部分患者則隨著阿那白滯素減量及停藥而療效逐漸消失。

AOSD患者對(duì)阿那白滯素耐受性良好，不良反應(yīng)少見(jiàn)，偶有肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，輕度白細(xì)胞、血小板減少，以及藥物性肌病，嚴(yán)重不良反應(yīng)有感染及巨噬細(xì)胞活化綜合征[12]。當(dāng)患者病情獲較長(zhǎng)時(shí)間緩解達(dá)到臨床穩(wěn)定狀態(tài)以后，延長(zhǎng)藥物注射間隔時(shí)間仍需小心，因?yàn)榧词馆p微調(diào)整，患者病情也有可能復(fù)發(fā)。

2 利納西普

利納西普是IL-1受體輔助蛋白及IgG Fc 段融合蛋白分子，通過(guò)與 IL-1β、IL-1α結(jié)合，阻斷其生物活性，半衰期8.6 d，為較長(zhǎng)效IL-1拮抗劑。用法為1次負(fù)荷量、每周1次維持量，然后按需或規(guī)律給予維持量。在隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，利納西普被證實(shí)能有效治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、自身炎癥性疾病。目前缺乏利納西普治療AOSD患者的大樣本對(duì)照研究。

Goldbach-Mansky等應(yīng)用利納西普治療2例難治性AOSD患者1年，起始劑量為每日300 mg，連用3 d。1例以全身癥狀為主停用阿那白滯素后復(fù)發(fā)患者，應(yīng)用利納西普100 mg每周1次，病情得到迅速緩解。另1例以關(guān)節(jié)癥狀為主的患者應(yīng)用利納西普360 mg每周1次，關(guān)節(jié)癥狀得到改善，但炎癥指標(biāo)未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。Henderson等應(yīng)用利納西普治療5例難治性AOSD患者，其中3例患者對(duì)阿那白滯素?zé)o反應(yīng)。5例給予1次320 mg負(fù)荷量，之后用量為100 mg每周1次，隨訪2年，其中3例患者全身癥狀及關(guān)節(jié)癥狀均完全緩解、糖皮質(zhì)激素減量，另外2例患者部分緩解，需要更長(zhǎng)時(shí)間的糖皮質(zhì)激素治療以控制病情。Petryna 等[13]用利納西普治療3例阿那白滯素、甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、硫唑嘌呤無(wú)效的AOSD患者，用法為1次200 mg負(fù)荷量，之后為100 mg每周1次維持量，療效顯著，3例患者在治療初期病情均得到完全緩解；治療共持續(xù)18個(gè)月，所有患者炎癥指標(biāo)和關(guān)節(jié)癥狀均恢復(fù)正常，且3例患者都停用了糖皮質(zhì)激素。Kontzias等[14]報(bào)告1例AOSD患者對(duì)160 mg每周1次的利納西普治療反應(yīng)良好，治療18個(gè)月病情控制。在這些報(bào)道中，利納西普作用效果明顯，可迅速且持續(xù)控制全身癥狀、關(guān)節(jié)癥狀，均能減少糖皮質(zhì)激素用量。患者耐受性良好，不良反應(yīng)少見(jiàn)，僅有2例發(fā)生感染、1例出現(xiàn)巨噬細(xì)胞活化綜合征。

3 康納單抗

康納單抗是IL-1β長(zhǎng)效抑制劑，半衰期26 d，通常用量為150 mg每4～8周皮下注射1次。關(guān)于康納單抗治療AOSD患者的研究多為病例報(bào)告，缺乏大樣本對(duì)照研究。Kontzias 等[14]報(bào)道2例對(duì)阿那白滯素?zé)o效的難治性AOSD患者，其中1例對(duì)利那西普也無(wú)效，應(yīng)用康納單抗150 mg每8周1次治療后患者癥狀完全消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，隨訪12個(gè)月，病情無(wú)復(fù)發(fā)，糖皮質(zhì)激素順利逐漸減量。Banse等[15]報(bào)告1例對(duì)阿那白滯素?zé)o效的難治性AOSD患者，康納單抗150 mg每周1次，治療2次后患者出現(xiàn)巨噬細(xì)胞活化綜合征，繼續(xù)應(yīng)用康納單抗治療，巨噬細(xì)胞活化綜合征在治療第6個(gè)月消失，關(guān)節(jié)癥狀減輕。Eriksson等[16]報(bào)告1例AOSD患者，該患者對(duì)阿那白滯素有效但不能耐受其不良反應(yīng)，應(yīng)用康納單抗150 mg每8周1次，所有癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，治療6個(gè)月后停用糖皮質(zhì)激素。Lo Gullo 等[17]報(bào)告1例伴關(guān)節(jié)炎的難治性AOSD患者，康納單抗治療150 mg每8周1次，治療19個(gè)月后患者臨床癥狀消失，異常實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，糖皮質(zhì)激素用量減少。Maria 等[18]報(bào)告1例對(duì)阿那白滯素?zé)o效的AOSD患者在用康納單抗治療后(具體用量不詳)，臨床癥狀迅速減輕，治療期間病情持續(xù)緩解超過(guò)30個(gè)月。Barsotti等[19]報(bào)告1例AOSD患者應(yīng)用阿那白滯素治療2年后病情復(fù)發(fā)，應(yīng)用康納單抗150 mg每4周1次治療，后調(diào)整為150 mg每8周1次，患者關(guān)節(jié)癥狀及全身癥狀均緩解，18個(gè)月治療期間患者病情無(wú)復(fù)發(fā)。一項(xiàng)回顧性研究中，對(duì)阿那白滯素治療無(wú)效AOSD患者4例，3例為全身型，1例為慢性關(guān)節(jié)炎型，其中3例在應(yīng)用阿那白滯素治療之前曾使用其他生物制劑(英夫利昔單抗、利納西普、阿達(dá)木單抗和托珠單抗)治療。應(yīng)用康納單抗150 mg每8周1次治療后，3例全身型患者癥狀改善，炎癥指標(biāo)好轉(zhuǎn)，糖皮質(zhì)激素劑量減少；另1例慢性關(guān)節(jié)炎性患者治療無(wú)效，但用藥期間無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

以上報(bào)告顯示，康納單抗能有效控制大部分AOSD患者的關(guān)節(jié)癥狀及全身癥狀，起效快速且作用持久，其他IL-1抑制劑治療失敗的難治性AOSD患者，康納單抗仍然有效。AOSD患者對(duì)康納單抗耐受性良好，僅有1例發(fā)生巨噬細(xì)胞活化綜合征嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前一項(xiàng)多中心、安慰劑對(duì)照的康納單抗治療68例伴活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎AOSD患者的臨床研究正在進(jìn)行中，期待該研究對(duì)康納單抗治療AOSD的有效性和安全性有更加客觀的評(píng)價(jià)作用。

4 小結(jié)

研究表明，大部分AOSD患者IL-1抑制劑治療后糖皮質(zhì)激素能減量，有一部分患者甚至能完全停用糖皮質(zhì)激素，激素減停率高達(dá)88%。因此，IL-1抑制劑治療AOSD患者的最主要收益為糖皮質(zhì)激素減停。抗IL-1治療同樣也能減少抗風(fēng)濕藥的使用，在應(yīng)用阿那白滯素治療后約43%患者甲氨蝶呤用量減少甚至停用。相比而言，AOSD患者對(duì)阿那白滯素的耐受性不如利那西普及康納單抗，主要因?yàn)榘⒛前诇仡l繁注射導(dǎo)致注射部位出現(xiàn)不良反應(yīng)所致；康納單抗是全人源化的單克隆抗體，幾乎沒(méi)有注射部位不良反應(yīng)。IL-1抑制劑治療 AOSD 尤其是難治性 AOSD 均安全有效，具有良好的應(yīng)用前景。但是，藥物用量、給藥間隔及減停方案尚待大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。