急性重癥胰腺炎合并毛細血管滲漏綜合征的研究進展

楊琴，劉丕

(1南昌大學，南昌330006；2南昌大學第一附屬醫院)

急性胰腺炎(AP)是由多種病因引起胰酶在胰腺內提前激活后引起以胰腺組織的水腫、出血、壞死等炎癥反應為特征，伴或不伴有其他器官功能改變的疾病。急性重癥胰腺炎(SAP)常伴有器官功能障礙，且持續時間超過48 h，易并發全身炎癥反應綜合征(SIRS)及多器官功能障礙綜合征(MOF)。研究表明，SAP急性反應期常并發毛細血管滲漏綜合征(CLS)，SAP的嚴重程度與CLS的發生率呈正相關。據文獻統計，SAP并發CLS的比例高達34.9%[1]。CLS是SIRS向多器官功能衰竭的中間階段，主要表現為全身毛細血管內皮細胞的損傷，血管高滲透性使大量物質從血管內滲出至第三間隙，從而出現血液濃縮、低蛋白血癥、低血容量性休克、急性腎功能衰竭等臨床表現，病死率極高[2]。現將SAP合并CLS的臨床表現、發病機制及治療方案綜述如下。

1 臨床表現

SAP合并CLS可分為毛細血管滲漏期和毛細血管恢復期。毛細血管滲漏期可出現低血容量性休克、少尿、無尿、全身水腫等臨床表現，且易并發深靜脈血栓形成(DVT)、筋膜室綜合征等[3，4]。毛細血管恢復期患者一般情況開始好轉，全身水腫逐漸消退、尿量增加，但此期易出現肺水腫，主要原因在于毛細血管滲漏期補液過多[5]。

2 發病機制

SAP引發CLS的機制主要與炎癥因子過度激活及微循環障礙有關[6]，炎癥因子過度釋放激活細胞信號轉導通路引起血管內皮屏障的破壞，二者共同作用，介導CLS的發生發展。

2.1 炎癥因子過度激活 SAP時，單核—巨噬細胞系統被激活，大量炎癥因子釋放；這些炎癥因子進一步激活多形核白細胞、內皮細胞等效應細胞，使這些效應細胞釋放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代謝并釋放TXA、PGI2等炎癥介質；在這些炎癥介質的作用下，毛細血管內皮細胞損傷，血管內皮細胞收縮，細胞連接分離、出現裂隙，細胞連接分離、出現裂隙，細胞連接分離，從而導致毛細血管通透性的增加。SAP激活的主要炎癥因子包括TNF-α、IL-1、VEGF、ET和腎素-血管緊張素系統(RAS)等。

2.1.1 TNF-α SAP時伴有TNF-α大量釋放，Hu等[7]報道，TNF-α可通過激活ERK/GEF/Rho/ROCK信號轉導通路影響跨膜蛋白(occludin)、密封蛋白(claudin)、胞質連接蛋白ZO的表達，從而影響血管通透性，核轉錄因子κB(NF-κB)在其中起重要作用；此外，TNF-α也可激活PKC/NF-κB/MLC信號轉導通路，使肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化，細胞骨架發生重排，從而影響影響血管通透性。

2.1.2 IL-1 SAP時伴有IL-1大量釋放，Hu等[7]報道，IL-1可通過NF-kB影響MLC蛋白，從而引起細胞骨架的重排；IL-1β可通過Rho/ROCK/PI3K/Akt信號轉導通路影響occludin蛋白，介導血管通透性的改變。

2.1.3 VEGF 研究表明，在正常胰腺組織很少有血管內皮生長因子(VEGF)表達，而在SAP小鼠的腺泡細胞、炎癥細胞等細胞質及細胞核內則呈高表達，且通常在疾病早期即升高，提示VEGF可能是SAP的始動性因素之一，參與了胰腺血管通透性改變，且其水平高低與AP的嚴重程度呈正相關[8，9]。

2.1.4 ET 研究表明，CLS患者常有血清內皮素(ET-1)水平增高及endra基因表達上調，而endra基因編碼ET受體ETA的合成，兩者共同作用后可介導血管通透性增加。此外，ET-1還可以減少VE黏附蛋白表達，影響細胞間黏附連接，進而破壞血管內皮細胞屏障[10]。

2.1.5 RAS 研究顯示，胰腺局部存在獨立的RAS[11]，且AP患者胰腺組織內有腎素、血管緊張素、血管緊張素轉化酶(ACE)及血管緊張素2受體表達上調，其可介導胰腺微循環障礙的發生[12]。近來發現，在胰腺組織中還存在ACE2及Mas受體的表達，ACE2是RAS的負性拮抗因子，ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸可拮抗經典RAS軸[13]。

此外，高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是SAP晚期炎癥介質，新近研究表明，HMGB1參與了SAP時腸黏膜屏障損傷的病理生理過程，且其是通過影響腸上皮細胞occludin蛋白的表達而發揮作用[14]。

2.2 微循環障礙 微循環障礙主要表現為毛細血管內皮細胞屏障的破環，其主要由位于血管內層的單層內皮細胞、細胞間連接及基底膜構成。細胞間連接包括緊密連接、黏附連接和縫隙連接；此外水通道蛋白(AQPs)在介導血管通透性上也尤為重要。內皮屏障的破壞及水分子、蛋白質轉運紊亂是SAP并發CLS的重要機制。

2.2.1 緊密連接 緊密連接是構成血管內皮屏障的重要基礎，對調控血管通透性起重要作用。主要由跨膜蛋白(occludins等)、胞質連接蛋白(zonula occludins、ZO-1等)和細胞骨架蛋白(filamentous actin、f-actin等)組成[15]。研究表明，SAP患者存在occludin蛋白表達下調，其可能是通過激活Rho/ROCK/PI3K/Akt信號轉導通路介導[9]；SAP患者常有表皮生長因子受體(EGFR)激活，EGFR活化后可激活MAPK信號通路，選擇性作用于claudin[16，17]。Hu等[7]發現，Rho/ROCK信號轉導通路也可影響ZO-1、MLC表達。此外，JAM作為跨膜蛋白的組成成分，其可與白細胞上的整合蛋白Mac-1結合，兩者結合后可使炎癥反應減輕。

2.2.2 黏附連接 黏附連接的重要組成部分，主要由VE-鈣黏蛋白構成。研究表明，SAP患者血清中增高的TNF-α可激活經典的TNF-α/miR-155/RhoA/E-cadherin信號轉導通路，破壞細胞黏附連接[18]。此外，緊密連接蛋白ZO-1也受此通路的調控[19～21]。由此可見，SAP時血清中增高的TNF-α通過激活miR-155，不僅破壞細胞間黏附連接，也破壞緊密連接。此外，Liu等[22]提出，miR-551b-5p是在AP患者血漿中變化較為明顯的miRNA之一，同時在Q-PCR驗證時進一步發現miR-551b-5p在重度SAP患者血漿中的濃度較中度SAP患者升高。

2.2.3 縫隙連接 縫隙連接是構成細胞內皮屏障的組成部分之一。連接蛋白(connexin)是其重要組成部分，其中connexin43在介導血管通透性方面尤為重要。Bi等[23]研究發現，激活PI3K-Akt和MAPK信號轉導通路可以下調connexin43表達，Hu等[7]的研究也發現AP時有PI3K-Akt信號轉導通路的激活。

2.2.4 AQPs AQPs是一類可調節水進出細胞膜的水通道同源蛋白大家族的總稱，其中AQP1介導細胞間10%～45%的液體滲透性，其與血管通透性有密切關系[24]。研究表明，SAP時釋放的IL-1β作用于血管內皮細胞后，可導致AQP-1表達下調[25]。此外，Zhang等[26]報道，SAP患者高表達EGFR可激活MAPK信號轉導通路介導AQP5的高表達；Cao等[27]報道，EGFR激活MAPK及PI3K-Akt信號轉導通路后可上調AQP3表達。

3 治療

CLS患者病情危重，變化快，易并發低血容量性休克，腎功能衰竭，甚至向MODS發展,因此必須予以積極的監護；同時及早有效的治療SAP對于預防及治療SAP合并CLS至關重要。按照CLS的分期，可采取以下治療方案。

3.1 毛細血管滲漏期的治療

3.1.1 液體復蘇 美國胃腸病協會最新提出的AP初治指南推薦目標導向式液體復蘇方案[28]，即通過監測血壓、心率、血細胞比容、尿量等無創性指標及中心靜脈壓、肺毛細血管楔壓等有創指標來評估患者的血容量。目前公認的6 h內液體復蘇目標為：CVP 8～12 mmHg，平均動脈壓>65 mmHg，尿量0.5 mL/(kg·h)，混合靜脈血氧飽和度≥70%[7]。擴容液體可使用生理鹽水、林格液，盡量避免選用羥乙基淀粉。

3.1.2 抑制炎癥反應 ①糖皮質激素：糖皮質激素可抑制炎癥反應和改善毛細血管通透性，但其可引起各種不良反應[7]。②烏司他丁：是一種水解酶抑制劑，因其具有激素樣作用，而無激素的不良反應，廣泛應用于臨床，且療效較為明顯。目前多推薦聯合應用糖皮質激素治療CLS[29]。③血液濾過及腹腔灌洗：通過清除各種細胞因子、炎癥介質及內毒素發揮作用。④特布他林和氨茶堿：通過抑制TNF-α表達，抑制炎癥級聯反應，發揮抗炎作用[7]。

3.1.3 改善毛細血管通透性 糖皮質激素、烏司他丁、特布他林和氨茶堿均兼有改善毛細血管通透性的作用，近來研究發現他汀類藥物也具有改善毛細血管通透性的作用[7]。

3.1.4 保護器官功能 CLS時常伴有全身器官損傷，如急性肺損傷、急性腎衰竭等，嚴重時甚至向MODS發展，因此及時合理予以輔助通氣、血液濾過等器官支持治療對于挽救患者的生命、提高預后至關重要。

3.1.5 盡早恢復消化道功能 SAP發生時常伴有胃腸功能障礙，長時間禁食可導致腸道細菌移位，引起菌血癥、敗血癥甚至膿毒癥的發生，進而影響多臟器器官功能，2018年美國AP初治指南也提出，對于可耐受經口營養者，推薦24 h盡早經口進食。

3.1.6 生物療法 已有抗血管內皮細胞生長因子單克隆抗體(貝伐他汀)、免疫抑制劑(沙利度胺、雷利度胺等)、免疫球蛋白應用于治療CLS的相關報道。Xie等[30]在一個小樣本回顧性研究中指出，預防性使用免疫球蛋白可以使CLS的發生顯著減少。

3.2 毛細血管恢復期的治療 毛細血管恢復期易發生肺水腫，因此在補液過程中需密切監測，限制補液、適當利尿[7]。同時要加強營養，給予對癥支持治療。

CLS是SAP全身炎癥反應期向多器官功能衰竭轉變的中間環節，提高對CLS的認識對改善SAP患者預后有重要意義。但由于在SAP時，CLS具有相對特殊的發病機制,其具體的發病機制尚未闡明，目前針對CLS的治療也多為經驗性對癥支持治療，因此進一步研究CLS的發病機制具有重要意義。