腸系膜下動脈低位結扎伴D3淋巴結清掃術治療乙狀結腸與直腸癌療效的Meta分析

司牟博，李來元，田宏偉，蔣文杰，吳 燾，楊 佳，韓彩文，靳鵬輝，李惠民，郭天康

(1.蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州，730000；2.甘肅省人民醫院普外臨床醫學中心)

結直腸癌根治術中，腸系膜下動脈(inferior mesenteric artery，IMA)的結扎方式有兩種，既可以在主動脈根部結扎(高位結扎)，也可以在左結腸動脈起始部的遠端結扎(低位結扎)[1]。這兩種方式自被提出以來，在腫瘤根治性及術后安全性方面一直存有爭議。傳統觀點認為，高位結扎更能保證淋巴結清掃的完整性，并提高生存率[2]。而低位結扎則能更好的為吻合口供血，減少術后吻合口漏的發生[3]。近年，國外學者提出了IMA低位結扎伴D3淋巴結清掃技術(low inferior mesenteric artery ligation with D3 dissection，LLD3)[4-5]，理論上而言，此技術能在為吻合口提供充足血流的基礎上保證足夠的淋巴結清掃。因此，是一種改良的、同時具備傳統觀點中兩種標準結扎方式優勢的低位結扎技術。本研究旨在通過Meta分析的研究方法評估生存優勢與安全性，從而比較LLD3與高位結扎術在結直腸癌治療中的臨床療效，探討LLD3是否具有上述預期的優勢。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 兩位研究者系統檢索PubMed,Embase,Web of Science,Cochrane Library及中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、CNKI、維普、萬方中自建庫至2019年5月收錄的比較LLD3與高位結扎術治療乙狀結腸癌或直腸癌的相關文獻(表1)。我們應用主題詞與自由詞聯合的檢索方式，為保證檢索的全面性，對參考文獻進行手動檢索，同時無發表時間、地區的限制。

表1 檢索策略(以PubMed及CBM為例)

數據庫檢索策略PubMed(("RectalNeoplasms"[Mesh])OR"SigmoidNeoplasms"[Mesh])OR((((((((((((((((((((((((Neo-plasm?,Rectal[Title/Abstract])ORRectalNeoplasm?[Title/Abstract])ORRectalTumor?[Title/Abstract])ORRectalCancer?[Title/Abstract])ORRectumCancer?[Title/Abstract])ORNeoplasm,Rectum[Title/Abstract])ORRectumNeoplasm[Title/Abstract])ORTumor,Rectal[Title/Abstract])ORCancerofRectum[Title/Abstract])ORCancer,Rectal[Title/Abstract])ORCancer,Rectum[Title/Abstract])ORCanceroftheRectum[Title/Abstract])ORNeoplasm?,Sigmoid[Title/Abstract])ORNeoplasm?,SigmoidColon[Title/Abstract])ORSigmoidNeoplasm?[Title/Abstract])ORSigmoidColonNeoplasm?[Title/Abstract])ORColonNeoplasm?,Sigmoid[Title/Abstract])ORSigmoidCancer[Title/Abstract])ORCancer,Sigmoid[Title/Abstract])ORSigmoidalCancer[Title/Abstract])ORSigmoidColonCancer[Title/Abstract])ORCancer,SigmoidColon[Ti-tle/Abstract])ORColonCancer,Sigmoid[Title/Abstract])ORCancerofSigmoid[Title/Abstract])AND(((((highligation[Title/Abstract])ORhightie[Title/Abstract])ORLeftcolicarteryligation[Title/Abstract])ORLCAL[Title/Abstract]))AND((((lowligation[Title/Abstract])ORlowtie[Title/Abstract])ORleftcolicarterypreservation[Title/Abstract])ORLCAP[Title/Abstract])CBM(1)"結直腸腫瘤"[不加權:擴展](2)(((("結直腸癌"[常用字段:智能])OR"結直腸腺癌"[常用字段:智能])OR"直腸癌"[常用字段:智能])OR"結腸癌"[常用字段:智能])OR"乙狀結腸癌"[常用字段:智能](3)(#2)OR(#1)(4)("高位結扎"[常用字段:智能])OR"保留左結腸動脈"[常用字段:智能](5)("低位結扎"[常用字段:智能])OR"不保留左結腸動脈"[常用字段:智能](6)(#5)AND(#4)AND(#3)

1.2 研究選擇 納入標準：(1)通過增強CT、腸鏡或病理活檢明確診斷為直腸癌或乙狀結腸癌；(2)至少報道一項下文提到的觀察指標，同時明確報道了LLD3的結扎方式，不論結直腸癌的病因及開腹或腹腔鏡手術；(3)術前未檢出既往或同時發生的惡性腫瘤；(4)腫瘤分期均在Ⅲ期內。排除標準：(1)摘要、信函、社論、專家意見及病例報告，缺乏原始數據、對照組；(2)腫瘤大量侵入鄰近器官導致無法切除；(3)無吻合口的患者，如Hartmann或 Miles術后。

1.3 信息提取及質量評價 兩位研究者嚴格遵循納入與排除標準，提取兩組研究的一般資料及觀察指標，并對提取資料進行交叉核對，確保文獻提取數據的一致性。采用Newcastle-Ottawa量表評估納入的10篇非隨機對照試驗的質量[6]，采用Cochrane偏倚風險工具評價納入的5篇隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)的質量[7]，評估結果見表2、表3。兩名研究者之間的分歧均通過討論解決。

1.4 統計學處理 采用Stata 14進行數據分析，考慮到研究之間存在的幾乎不可避免的內在異質性，尤其在外科研究領域，因此我們使用隨機效應模型分析數據[8]。5年總生存率(overall survival，OS)、無瘤生存率(disease free survival，DFS)、計數資料、計量資料分別采用風險比(hazard ratio,HR)、比值比(odds ratio,OR)、加權均數差(weighted mean difference,WMD)作為效應量表示結果，變量分析均采用95%可信區間(confidence interval，CI)。我們利用I2檢驗探討統計學異質性。通過在每次分析中剔除一項研究進行敏感性分析。通過Begger檢驗評估潛在的發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果與納入研究的一般資料 按檢索策略共檢索到474篇文獻，此外，1篇文獻通過檢索參考文獻獲得。34項研究因重復而被剔除，然后根據納入排除標準篩選了查重后的441篇文獻的標題與摘要，排除413篇與本研究無關的或綜述類文獻，獲得28篇文獻，再通過閱讀全文進行復篩，最終納入15項研究[1,4,9-21]，其中5篇為RCT，其余均為回顧性隊列研究(retrospective cohort studies，RC)。8篇中文，7篇英文，共3 858例患者，其中，高位結扎組1 433例，LLD3組2 425例。文獻檢索流程見圖1，研究特征見表2。

圖1 文獻檢索流程圖

表2 納入研究的一般資料及質量評價表

作者年份國家樣本量(n)HLLLD3男性(%)HLLLD3年齡(歲)HLLLD3Sekimoto等[9]2011日本272140.757.1NANAHinoi等[10]2013日本30458463.262.561.0±8.963.0±16.3Mihara等[11]2014日本11774562.464.660.0±11.065.0±13.6Guo等[12]2015中國2928NANANA王慶廣等[13]2015中國636560.364.656.8±14.258.6±13.7Yasuda等[4]2016日本4314761.962.664.5±9.668.0±9.1張魯陽等[14]2016中國426152.454.161.2±12.560.5±12.3張峪東等[15]2016中國8413259.559.163.5±10.965.4±11.6伍穎君等[16]2017中國504664.167.458.4±9.359.1±9.1尤小蘭等[17]2017中國726458.356.358.1±10.960.1±10.8Fujii等[1]2018日本16416062.860.665.9±10.465.6±11.5Lee等[18]2018韓國518366.771.166.1±11.566.6±10.7馮雯卿等[19]2018中國24711065.270.063.0±11.066.0±12.0許濤等[20]2018中國8812759.155.960.6±11.860.4±11.7周家銘等[21]2018中國525259.161.552.7±12.953.9±14.5

續表2

作者患者招募期BMI(kg/m2)HLLLD3研究類型NOS評分腫瘤部位Sekimoto等[9]2007～2009年NANARC8直腸或乙狀結腸Hinoi等[10]1994～2006年NANARC7直腸Mihara等[11]1986～2011年NANARC8直腸或乙狀結腸Guo等[12]2013～2013年NANARCT-直腸王慶廣等[13]2012～2013年21.7±3.821.5±4.0RCT-直腸Yasuda等[4]1997～2007年NANARC8直腸或乙狀結腸張魯陽等[14]2015～2016年24.2±7.523.5±3.6RC8直腸張峪東等[15]2010～2015年NANARC7直腸伍穎君等[16]2014～2016年23.8±1.622.5±1.2RCT-直腸尤小蘭等[17]2013～2016年NANARC7直腸Fujii等[1]2006～2012年23.0±3.222.4±3.5RCT-直腸Lee等[18]2008～2013年23.9±3.224.0±3.1RC8直腸或乙狀結腸馮雯卿等[19]2015～2016年23.0±3.222.5±3.1RC8直腸許濤等[20]2013～2017年NANARC7直腸周家銘等[21]2015～2016年25.4±2.525.9±2.0RCT-直腸

NOS:Newcastle-Ottawa量表；NA:沒有評估

表3 隨機對照試驗的偏倚風險

作者年份隨機序列生成隱蔽分組參與者和人員的致盲結果評估的致盲數據完整性選擇性報告其他偏倚Fujii等[1]2018低不清楚高高低低低Guo等[12]2015低不清楚低不清楚低低低王慶廣等[13]2015低不清楚不清楚不清楚低低低伍穎君等[16]2017低不清楚不清楚不清楚低低低周家銘等[11]2018低不清楚不清楚不清楚低低低

偏倚水平確定如下：“高” 表明存在偏倚風險；“不清楚” 表明存在不確定的偏倚風險；“低”表明沒有偏倚風險

2.2 Meta分析結果

2.2.1 生存獲益性指標

2.2.1.1 總淋巴結獲取數量 13篇文獻報道了此指標[1,10-21]。文獻間存在異質性(I2=91.8%，P<0.001)，其合并效應量(WMD=0.08;95%CI:-1.16～1.32)差異無統計學意義(圖2)。

2.2.1.2 IMA根部淋巴結獲取數量 8項研究報道了此指標[1,11-12,14-16,20-21]。文獻間存在異質性(I2=71.9%，P=0.001)。其合并效應量(WMD=-0.13;95%CI-0.41～0.16)差異無統計學意義(圖3)。

2.2.1.3 5年生存率 4篇文獻報道了術后5年生存率[4,10,11,18]。文獻間無異質性(I2=0，P=0.798)，其合并效應量(HR=1.21，95%CI=0.93～1.59)差異無統計學意義(圖4)。

2.2.1.4 5年DFS 2篇文獻報道了術后5年DFS[4,18]。文獻間無異質性(I2=0，P=0.659)，其合并效應量(HR=1.20，95%CI=0.62～2.34)差異無統計學意義(圖5)。

2.2.1.5 局部復發率 3篇文獻報道了局部復發率[4,17-18]，文獻間無異質性(I2=0，P=0.876)，其合并效應量(OR=1.17，95%CI=0.44～3.12)差異無統計學意義(圖6)。

2.2.2 安全性指標

2.2.2.1 吻合口漏總體發生率 14篇文獻報道了術后吻合口漏總體發生率[1,4,10-21]。文獻間無異質性(I2=0，P=0.654)，其合并效應量(OR=1.69，95%CI=1.29～2.23)差異有統計學意義，即LLD3組吻合口漏發生率更低(圖7)。

圖2 LLD3組與HL組總淋巴結獲取數量 圖3 LLD3組與HL組IMA根部淋巴結獲取數量

圖4 LLD3組與HL組5年總生存率 圖5 LLD3組與HL組5年無瘤生存率

2.2.2.2 排尿功能障礙 5篇文獻報道了術后排尿功能障礙[1,4,11,18,21]。文獻間無異質性(I2=0，P=0.571)，其合并效應量(OR=2.45，95%CI=1.39～4.33)差異有統計學意義，即LLD3組排尿功能障礙發生率更低(圖8)。

圖6 LLD3組與HL組局部復發率

圖7 LLD3組與HL組吻合口漏發生率

2.2.2.3 手術時間 9篇文獻報道了手術時間[10-12,14-15,18-21]，均以分鐘為計數單位。文獻間存在異質性(I2=82.3%，P<0.001)，其合并效應量(WMD=-6.82，95%CI=-12.58～-1.06)差異有統計學意義，即LLD3組所需手術時間更長(圖9)。

圖8 LLD3組與HL組排尿功能障礙發生率

圖9 LLD3組與HL組手術時間

2.3 敏感性分析及發表偏倚 本研究通過探討單項研究對整體合并效應量的影響進行敏感性分析，每個回合都排除一項研究，結果表明，每項單獨的數據對總的OR與WMD的影響無統計學意義。由于圖2中文獻間異質性較大(I2=91.8%)，并且周家銘等的結果明顯與其他人都不一致，我們又進行了深入探索。然而當我們排除周家銘等的研究后，發現異質性為86.0%，僅降低了5.8%，因此我們認為周家銘等的研究并不是該結局指標的異質性來源。因此仍保留了其研究及包含其研究的結果。此外，只分析了10項或10項以上研究結果的發表偏倚。通過漏斗圖與Egger’s檢驗發現，超過10項研究的兩個結局指標均無發表偏倚。

3 討 論

結直腸癌根治術中，淋巴結的清掃是必不可少的[22]，有學者探討了清掃淋巴結至IMA根部的重要性[23]。正如引文中所言，高位結扎的優勢在于能完整切除IMA根部及周圍淋巴結，但本研究并未發現這種優勢，因為不論是總的抑或IMA根部淋巴結清掃數量兩組差異均無統計學意義。這也證實了LLD3技術在淋巴結清掃方面具備標準高位結扎的優勢。但據Sekimoto等報道，由于術中IMA周圍致密的纖維組織會妨礙血管鞘中淋巴結的剝離，從而增加手術難度，因此，其需要更長的手術時間[9]。這與我們的研究結果一致。

根據既往研究，IMA根部淋巴結轉移患者的5年OS較無轉移者差[11]，同時由于IMA根部淋巴結相對穩定的轉移率，使得高位結扎并不會提高長期生存[24]。這些報道均提示了IMA根部淋巴結的狀態與生存相關，以及任何的生存獲益都取決于淋巴結的清掃范圍而非結扎水平。同時Titu等認為，IMA根部淋巴結的狀態是決定DFS最重要的因素[25]。兩組間5年OS及DFS相似，因為在淋巴結獲取方面兩組差異無統計學意義，并且IMA根部淋巴結轉移率相對穩定且較低[11]。此外，雖然直腸癌或直腸乙狀結腸癌的淋巴引流仍被認為主要沿著IMA，但其他的引流途徑確實存在[26]，最典型的就是直腸下1/3的腫瘤存在側方淋巴引流[27]。而且即使對可疑淋巴結都進行活檢或切除，依然會有5%的患者出現跳躍轉移現象[28]。這些因素都可能混淆兩組間對于生存優勢的評估。同時，Kawamura等認為廣泛的淋巴結清掃不會增加淋巴結受累患者的DFS[22]。

吻合口漏是非常嚴重的術后并發癥，發生率約為10%[29]，導致吻合口漏發生的因素很多[30]，但最受外科醫師關注的依然是吻合口的血供與張力。因為良好的血供及無張力吻合是防止術后吻合口漏發生最關鍵的措施[31]。本研究中，LLD3組吻合口漏發生率更低，證實了LLD3技術在安全性方面具備標準低位結扎的優勢。我們認為有以下方面的原因：首先，IMA根部以下的結腸由IMA及從結腸中動脈發出的邊緣動脈供血[12]，盡管有研究認為，邊緣動脈可維持吻合口的血供[32]，但由于在高位結扎過程中左結腸動脈及其上升支也被一起結扎，因此吻合口近端灌注少了第二條通路，勢必影響其灌注，有學者通過多普勒血流儀評估了這種影響，結果顯示灌注量明顯下降[12]。近端腸管灌注量的下降可能導致吻合口缺血的發生，如果受影響的近端腸管有明顯的缺血跡象，通常需進行額外的結腸切除[33]，這將增加手術風險及吻合口漏發生率。其次，從解剖學角度分析，5%的患者存在邊緣動脈的缺失，同時43%的患者無邊緣動脈與結腸中動脈的吻合[33]，這無疑增加了這部分患者的吻合口漏發生率。盡管我們的研究中缺乏反映張力的指標，但有學者認為，LLD3可提供足夠長度的結腸進行無張力吻合，同時Bonnet等認為，高位結扎能額外獲得的長度很少[34]。

自主神經功能損傷也是不容忽視的術后并發癥，基于目前的數據，我們只能分析術后排尿功能障礙的發生率，合并的結果顯示，LLD3組排尿功能障礙發生率更低。這主要因為低位結扎過程中保護了分布于IMA根部與膀胱功能相關的腰椎內臟神經叢[11]。

我們認為本研究有以下幾點提高：(1)采用HR分析OS與DFS這兩個時間依賴性的指標；(2)研究的總數相當可觀，共納入15項研究，共計3 858例患者。但依然存在以下局限性：(1)大多數研究為非隨機對照試驗，因此會導致本研究獲得的臨床證據水平較低。(2)盡管目前吻合口漏已有明確分類，包括A、B、C三類，但由于納入的研究未明確提及，因此文中吻合口漏為其總體發生率，可能會降低結扎水平與其發生率的相關性。(3)OS、DFS與腫瘤分期密切相關，然而由于缺乏相應數據，未能對不同分期的病例進行生存分析。(4)研究對象都為亞洲人群，缺少其他大洲人群的研究結果。(5)近年，隨著腹腔鏡技術的不斷改善及術者操作水平的不斷提高，腹腔鏡結直腸癌根治術已被認為是安全、有效的術式。多篇Meta分析結果顯示，腹腔鏡直腸癌根治術與開腹手術相比具有更好的短期療效、相似的預后[35-37]。正如Leek等的研究所示，在腹腔鏡手術精細可視化的支持下，保護IMA周圍的血管神經叢變得更加容易[18]。伍穎君等的研究表明，腹腔鏡手術能使血管的脈絡更清晰，為血管裸化創造了條件，從而提高了淋巴結清掃率[16]。然而，由于從納入文獻中所獲取數據有限，未能進一步分析腹腔鏡手術治療乙狀結腸及直腸癌時LLD3與高位結扎在安全性、遠期療效方面的差異。

綜上所述，LLD3可獲得與高位結扎等量的淋巴結清掃數量、等效的長期生存收益，同時能降低吻合口漏、排尿功能障礙的發生率；盡管需要更長的手術時間，但我們相信隨著技術的發展、手術經驗的積累，耗時更長的問題會得到解決。因此，根據現有的證據，LLD3被證實具備了傳統觀點中兩種標準結扎方式的優勢，更適合乙狀結腸與直腸癌手術。為了提供更可靠的證據，還需要更多高質量的RCT研究兩組間的臨床療效。

此外，結合本文的研究結果及腹腔鏡手術切口小、出血少、創傷小的優勢，我們可推斷在腹腔鏡乙狀結腸及直腸癌根治術中，LLD3同樣可改善吻合口血供，降低吻合口漏及自主神經損傷發生率，并且與高位結扎具有相似的預后。當然，此結論同樣需要多中心大樣本的RCT驗證。如果此結論得到證實，那么在以外科手術微創化為目前外科發展總趨勢的前提下，腹腔鏡下LLD3治療乙狀結腸、直腸癌勢必會以更好的安全性、相似的遠期療效得到廣泛應用。這也是我們今后繼續研究的方向。