伴多發性骨髓瘤的急性腦梗死溶栓治療1例報告及文獻復習

李海霞， 程竹鈺， 靳 航， 孫 欣， 吳 江

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)為漿細胞惡性增值性疾病，系骨髓中克隆性漿細胞異常增生并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段，導致相關器官或組織損傷[1]。MM發病率約為1/10萬，發病年齡50～60歲多見，男性比率高于女性[2]。其并發癥主要包括：貧血、感染、腎功能受損、骨病綜合征、出血及血栓形成[3]，伴MM的急性腦梗死溶栓治療是否有效目前暫無報道。現將我科收治的1例多發性骨髓瘤患者突發急性腦梗死后及時給予靜脈溶栓的治療經過及預后報道如下，并結合文獻復習。

1 臨床資料

患者，男，66歲，工程師，已婚。該患者2017年2月24日診斷為多發性骨髓瘤-IgG k輕鏈型，DS分期Ⅱ期A/ISS分期2期，一直在我院腫瘤科行系統化療。于2017年3月6日住院化療期間突發右側肢體活動不靈伴言語笨拙。急請神經科會診。既往：2 y前因冠狀動脈粥樣硬化性心臟病行PCI術，植入支架1枚，服用拜阿司匹林1 y后停藥，一直堅持服用阿托伐他汀。否認高血壓、糖尿病病史，無煙酒嗜好。查體：血壓120/70 mmHg，心率78次/min。神志清楚，完全運動性失語，雙眼向左共同偏視，雙側瞳孔等大等圓，右側鼻唇溝淺，伸舌右偏，右側上下肢肌力0級，右側偏身痛覺減退，右側Babinski征陽性，無項強，kernig征陰性。NHISS評分17分。心電圖可見V2～V5導聯T波倒置。顱腦CT排除腦出血。此時發病2 h。考慮急性腦梗死診斷明確，且在靜脈溶栓時間窗內，行靜脈溶栓前評估，雖患者有多發骨髓瘤病史，但血小板265×109/L，凝血常規：纖維蛋白原4.71 g/L↑，余指標無異常。提示患者無出血傾向。結合阿替普酶適應癥及禁忌癥，考慮患者無明顯靜脈溶栓禁忌，于發病2 h 25 min在心電、血氧、血壓、呼吸監護下行阿替普酶靜脈溶栓治療，基線NHISS評分：17分。因考慮患者有多發骨髓瘤，為降低溶栓后出血風險，按0.6 mg/kg體重給藥，患者體重為67.5 kg，給予總藥量為40 mg，4 mg于1 min內靜推，余阿替普酶36 mg于60 min內靜脈持續泵入。溶栓過程中患者無頭痛、嘔吐，生命體征平穩，溶栓給藥1 h結束即刻查體：血壓：121/75，心率75次/min，呼吸18次/min，體溫36.5 ℃。神志清楚，命名性失語，雙眼球活動自如，右側鼻唇溝略淺，伸舌居中，右側上下肢肌力3級，右側痛覺減退，右側Babinski陽性。NHISS評分：7分。給藥結束3h后查體：命名性失語，NHISS評分：1分。24 h查體：患者除遺留命名性失語外，無神經系統陽性體征。NHISS評分：1分。復查頭部CT未見異常密度。48 h后神經科查體：神清語明，無神經系統陽性體征。NHISS評分：0分。患者癥狀已完全緩解。24 h復查凝血常規：凝血酶時間(TT)：20.5 s(↑)(11.0～17.8)，活化部分凝血活酶時間(APTT)：34.2 s(20.0～40.0)，凝血酶原時間(PT)：16.5 s(↑)(9.0～13.0)，國際標準化比值(INR)：1.42(↑)(0.80～1.20)，凝血酶原時間比值(PTR)：1.41(↑)(0.80～1.20)，凝血酶原活動度(PTA)：58%(↓)(80～120)，纖維蛋白原(FBG)：2.24 g/L(2.00～4.00)。48h后復查凝血常規：凝血酶時間(TT)：18.5 s(↑)，活化部分凝血活酶時間(APTT)：35.2 s，凝血酶原時間(PT)：15.0 s(↑)，國際標準化比值(INR)：1.29(↑)，凝血酶原時間比值(PTR)：1.28(↑)，凝血酶原活動度(PTA)：67%，纖維蛋白原(FBG)：4.02 g/L(↑)。1 w后復查凝血常規：凝血酶原時間(PT)：13.6 s(↑)(9.00～13.00)，凝血酶原活動度(PTA)：78%(↓)(80～120)，纖維蛋白原(FBG)：4.82 g/L(↑)(2.00～4.00)。D-二聚體(DD)：1111.00 μg/L(↑)(0～232 μg/L)。磁共振頭部平掃：左側顳葉、基底節區、放射冠在DWI序列呈高信號，在ADC序列呈低信號(見圖1、圖2)。頸部動脈超聲影像診斷：左側頸動脈內中膜不均勻增厚，右側頸部動脈斑塊形成(單發)(非病灶側)，左側椎動脈椎間隙段呈相對低流速高阻力血流信號改變，考慮顱內段或入顱段閉塞或重度狹窄可能性大。心臟彩超：左房增大，左室壁增厚，室壁節段性運動異常，左室舒張功能減低，二尖瓣、主動脈瓣輕度返流，心包腔少量積液。因患者溶栓后凝血常規短期內未恢復正常，暫未給予抗凝、抗血小板聚集藥物，9 d后復查凝血常規已恢復正常，口服利伐沙班每天15 mg，半年后停藥。1年半后隨訪未再發生腦卒中不良事件，也未見身體有出血傾向。

2 討 論

該患為中年男性，無高血壓、糖尿病病史，無吸煙、飲酒嗜好。在腫瘤科診斷為多發性骨髓瘤-IgG k輕鏈型，DS分期2期A/ISS分期2期，進行系統化學治療，在腫瘤科住院化療期間，突發急性腦梗死，考慮患者急性腦卒中病因與MM密切相關。主要有兩方面原因：(1)抗纖溶>纖溶：有文獻指出MM可導致機體高凝狀態，認為是促凝活性增加與纖溶活性減低二者共同作用的結果[3]。其中，與促凝活性有關的物質為纖維蛋白溶酶原激活抑制劑PAI-I，與纖溶活性有關的物質為組織型纖維蛋白溶酶原激活劑 tPA。 tPA纖溶機制為tPA能促使血纖維蛋白溶酶原轉變為血纖維蛋白溶酶，纖維蛋白溶酶與纖維蛋白結合，并使其降解，從而使血栓溶解[4]。而PAI-I為tPA的抑制劑。換而言之，tPA與PAI-I是纖維系統的主要成分與關鍵性調節物質，當機體中PAI-I增高，而tPA減低時，機體血液將會呈現高凝狀態。有文獻報道，血管內皮細胞(VEC)為PAI-I與tPA主要來源[5]，而多發性骨髓瘤患者纖溶活性降低，主要是由于VEC對tPA及PAI-I分泌影響所致。并且以分泌PAI-I水平升高為主，PAI-I水平升高可抑制tPA分泌，從而影響纖溶系統功能，導致血液高凝狀態，從而引發血栓形成[3]。而阿替普酶為重組織型纖溶酶原激活劑，其是唯一被多中心證實的治療超早期急性腦梗死的最有效藥物，從機制上分析，它相當于增加患者血液中數量不足的tPA，從而使纖維蛋白降解，達到溶栓作用。(2)易栓>抗栓：該患者為多發性骨髓瘤-IgG k輕鏈型，DS分期2期A/ISS分期2期，該患者免疫球蛋白類型為IgG型。對于MM患者，當其血液黏度增加及IgG增多時，IgG與IgA易形成多聚體，該蛋白分子質量大，形狀不對稱。同時該蛋白能包裹紅細胞降低紅細胞表面負電荷之間的排斥力而導致紅細胞發生聚集。最終使患者血粘度增加，造成微循環障礙，易引發高黏滯綜合征[6]。而高黏滯綜合征常常誘發心絞痛、心肌梗死和腦血栓形成[7]。且現有最新研究表明MM患者存在凝血異常，IgG、IgA型MM更易于影響凝血系統，輕鏈型MM更傾向形成血栓，且MM的PT、APTT異常與血清球蛋白水平正向相關[8]。且該患者溶栓前凝血常規指標中纖維蛋白原(FBG：4.71 g/L)和D-二聚體(DD：1111.00 μg/L)均高于正常值，綜上考慮該患系易栓狀態高于抗栓狀態。

圖1 溶栓后行頭部核磁檢查可見左側顳葉、基底節、放射冠在DWI序列呈高信號

圖2 溶栓后行頭部核磁檢查可見左側顳葉、基底節、放射冠在ADC序列呈低信號

由此可推斷該患者為MM所致高凝狀態導致急性腦血栓形成。首先，從該患者起初判斷是否該進行溶栓治療角度分析，根據國內及國際最新急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指南規范條例，暫未給予指示及規定多發性骨髓瘤患者為溶栓禁忌。其次，MM患者臨床表現雖可有出血傾向，但其輔助檢查應有所提示，例如：血小板減少，凝血功能障礙，高免疫蛋白血癥和淀粉樣變性損傷血管。而該患者靜脈溶栓前血小板和凝血常規均無禁忌，及時給予靜脈溶栓治療后，患者恢復明顯，并大大提高了未來生活質量。另外，需要關注的是大多數患者在靜脈溶栓24 h后凝血常規基本恢復正常，也因此在24 h后若無明顯禁忌，常規啟動抗栓藥物治療。該患溶栓治療效果雖顯著，但凝血常規在溶栓后變化較大，直到9 d后凝血指標數值才恢復正常，開始啟動抗凝治療。由此，提示對于伴有MM的急性腦梗死患者靜脈溶栓治療后，應多次檢測凝血常規，從而進一步決定啟動抗栓治療的時間。

綜上所述，多發性骨髓瘤患者若突發急性腦梗死，且在靜脈溶栓時間窗內，無明顯溶栓禁忌，可積極行靜脈溶栓治療，且MM患者因高凝狀態形成的血栓對阿替普酶較為敏感，可被其有效溶解。對改善患者神經功能缺失癥狀癥狀甚至挽救患者生命及改善其預后，提高生活質量具有重要意義。需注意的是，患者溶栓后凝血常規恢復較慢，需動態觀察凝血指標，由此決定抗栓治療的時間。從發病機制可推測，MM腦卒中后，對于預防腦梗再發的抗栓藥物選擇上，抗凝藥物似乎比抗血小板聚集藥物更有優勢。