抗Yo抗體腦炎1例分析

戴新井， 王佳凱， 胡海杰， 張 艷

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一類針對中樞神經系統抗原產生免疫反應而導致的腦病，呈急性或亞急性起病，以癲癇發作、認知障礙及精神癥狀為主要臨床表現。AE抗體可分為兩類：一類為抗神經元細胞內抗原抗體，包括抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin抗體等；一類為抗神經元細胞表面抗原抗體，包括抗N-甲基-D天冬氨酸受體(NMDAR)、富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(LGI1)、α-氨基-3羥基-5-甲基-4-異唑酸受體(AMPAR)、γ-氨基丁酸A型受體(GABAAR)、代謝性谷氨酸受體(mGluR5)抗體等。抗Yo抗體腦炎臨床表現各異，主要與副腫瘤性小腦變性(paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD)密切相關，PCD主要臨床表現為亞急性小腦性共濟失調。迄今為止，國外報道的抗Yo抗體腦炎不足200例，國內也鮮有報道?，F將1例抗Yo抗體陽性的腦炎患者報告如下，供臨床工作者借鑒。

1 臨床資料

患者，女，81歲，主訴：發熱4 d，言語不清，伴四肢無力1 d。于2018年1月6日收住入院?；颊哂谌朐呵? d出現咳嗽、發熱，最高體溫38.5 ℃，在外院治療過程中無言語不清、飲水嗆咳、吞咽困難等癥狀，行肺部CT示右肺上葉炎性病變，左肺多發小結節，診斷為“呼吸道感染”，給予抗感染化痰治療。治療過程中咳嗽、發熱緩解，但逐漸出現言語不清，四肢無力，就診于我院。入院體檢：T36.8 ℃，P74次/min，R20次/min，Bp166/81 mmHg。意識模糊，查體欠合作。雙側瞳孔等大同圓，光反射靈敏，四肢肌張力增高，雙上肢肌力4級，

雙下肢肌力4-級，左側肢體腱反射亢進，左下肢Babinski征可疑。既往體健，無吸煙飲酒史及無特殊家族史。輔助檢查：TORCH-IgM+TORCH-IgG(血清)：風疹病毒、巨細胞病毒及單純皰疹病毒IgM抗體均在正常范圍，風疹病毒、巨細胞病毒及單純皰疹病毒IgG抗體均陽性，甲狀腺系列、甲狀腺抗體、風濕系列、抗核抗體系列、ANCA、血沉、腫瘤系列均正常。腦脊液壓力110 mmH2O。腦脊液常規生化及細胞學：潘氏試驗[±]，細胞總數、白細胞計數、葡萄糖及氯化物均正常，總蛋白(TP)926.66 mg/L(150～450 mg/L)，腦脊液免疫球蛋白：IgM正常范圍，IgG147 mg/L(0～34 mg/L)，ALB569 mg/L(0～350 mg/L)，腦脊液、血清寡克隆區帶陰性。自身免疫抗體檢測：抗Yo抗體陽性(血清)，抗(Ri、Hu、PNMA2、CV2、PCA-2、Amphiphysin、ANNA-3、Tr)抗體陰性(血清)，抗(NMDA、AMPA、LGI1、CASPR2、GABA、、GAD、NMO、MOG、MBP)抗體為陰性(血清、腦脊液)。入院時頭部MRI(2018年1月6日)(見圖1A、圖1B)，DWI示腦干區見條片狀彌散受限信號，ADC呈低信號。腦電圖(2018年1月9號)：彌漫性慢波活動。頭部增強MRI(2018年1月10號)(見圖1C、圖1D)。陰式實時三維超聲、乳腺彩超檢查均正常。考慮為抗Yo抗體腦炎。給與患者甲基強的松龍沖擊治療，之后改為口服甲潑尼龍逐漸減量，激素減量過程中，加用硫唑嘌呤口服。

隨訪情況：患者在出院后2 w(2018年2月2日)可以生活自理。頭部MRI(2018年2月11日)(見圖1E、圖1F)。

A、B為頭部MRI掃描 FLAIR相，顯示雙側顳葉、海馬、丘腦和腦干高信號(2018年1月6日)。C、D為頭部增強MRI掃描顯示橋腦彌漫性不均勻強化(2018年1月10號)。E、F頭部MRI掃描 FLAIR相，雙側腦室旁點狀高信號，發病時可見的雙側顳葉、海馬、丘腦和腦干的異常信號消失(2018年2月11日)

2 討 論

抗Yo抗體，又稱浦肯野細胞抗原1型抗體是一種多克隆補體結合型 IgG 型抗體，主要作用于小腦浦肯野細胞內Yo抗原，Yo抗原是一種胞漿蛋白?？筜o抗體是對潛在的腫瘤細胞發生免疫反應而產生的自身抗體，在中樞神經系統內合成，與浦肯野細胞的抗原發生交叉反應，最終導致細胞死亡，但是確切的發病機制尚不清楚[1]。抗Yo抗體綜合征的典型癥狀是亞急性小腦性共濟失調，表現為累及軀干和四肢的共濟失調、眩暈、眼震和構音障礙等[1]；也可以表現為嚴重的腦脊髓炎，伴有偏癱、癲癇發作、視力喪失和意識障礙等[2]；還可以表現為腦干腦炎，伴有共濟失調、感覺異常、四肢癱和意識障礙等[3]；也有表現為多發性神經病、肌病和四肢痙攣等[4]；還有表現為舞蹈癥，出現全身不自主運動[5]；也會累及周圍神經，表現為背根神經節病[6]。

抗Yo抗體與PCD密切相關。Shams’Bili等[7]報告有50例伴有抗神經元自身抗體的PCD患者，其中38%是抗Yo抗體陽性。Dalmau和Posner[8]闡述了抗Yo抗體陽性患者的基本特征：(1)幾乎所有血清抗Yo抗體陽性的患者存在著潛在的腫瘤；(2)這種腫瘤90%是乳腺癌或婦科腫瘤，而抗Yo抗體陽性的PCD，對于患有乳腺癌或婦科腫瘤的預測率接近于100%。除了卵巢癌和乳腺癌，抗Yo抗體陽性還可見于小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌等。神經系統損害癥狀絕大多數在發現腫瘤之前出現。Rojas等[9]調查了30例患者，63%的患者在發現腫瘤前出現PCD，延遲確診腫瘤的時間為5～13 m。有研究發現，在抗Yo抗體陽性的PCD患者中隨診5 y以上，無腫瘤者僅占2%～10%[7]。如果未發現腫瘤，還需要嚴格進行系統性篩查，必要時進行正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查。本例患者在最初篩查中并未發現腫瘤。在本次復診后，告知患者定期復查陰式實時三維超聲檢查、乳腺鉬靶掃描和肺CT，條件允許時行PET-CT檢查。

臨床上診斷抗Yo抗體腦炎應與以下疾病相鑒別：(1)病毒性腦炎：患者常伴有上呼吸道感染或腸道感染的病史，可出現發熱、頭痛及精神行為異常的癥狀。顱腦 MRI 檢查的結果多表現為顳葉內側及額葉眶面有異常信號，對其進行抗病毒治療可取得良好的效果。本例患者雖有上呼吸道感染癥狀，但患者血清及腦脊液反應急性感染指標的IgM均在正常水平，且在當地醫院給與抗感染藥物治療后雖然上呼吸道感染癥狀緩解但神經系統癥狀逐漸加重，故排除該病。血清IgG升高提示既往感染過相關疾病，腦脊液IgG 升高一般有以下四個原因：①血中免疫球蛋白合成增加[10]；②血腦屏障破壞(本例患者QAlb=CAlb/SAlb 0.018，中度受損)；③中樞神經系統合成免疫球蛋白[11]；④腦脊液流動速率減慢[12，13]。. 本例患者腦脊液IgG升高考慮與血腦屏障破壞有關。(2)急性播散性腦脊髓炎：是一種由免疫介導的、單相、多灶、進展迅速的急性或者亞急性起病的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。表現為多灶性神經功能損害，絕大多數患者大腦彌漫性損害的癥狀較為突出。本例患者神經功能缺損癥狀相對較輕，MRI病灶較對稱的集中在雙側顳葉、海馬、丘腦、腦干，故排除該??；(3)抗 NMDA 受體腦炎：是一種與 NMDA 受體相關的腦炎，屬于副腫瘤性邊緣葉腦炎。該病患者多為女性，常合并有良性畸胎瘤，對其進行血或腦脊液檢測可檢出 NMDA 受體抗體。本例患者血清及腦脊液抗NMDA受體抗體均陰性，故排除該病?？筜o抗體腦炎患者的治療方案與其他類型的AE相同，首先給與一線免疫治療，包括激素、免疫球蛋白和血漿置換，無效時可給予二線免疫治療；合并腫瘤時給與患者抗腫瘤治療或腫瘤切除治療是一重要治療手段。

雖然中樞神經系統副腫瘤綜合征與AE抗體的相關性已經得到很好的證實，但是還沒有確切的證據表明抗體的存在與臨床綜合征的發展之間存在任何特定的因果關系[14，15]，我們的病例報告擴展了抗Yo抗體腦炎的臨床譜，并提示該抗體也應在非典型神經綜合征患者中尋找。綜上，臨床工作中如遇到患者臨床表現為急性或亞急性起病存在記憶力下降、認知障礙、精神癥狀、意識障礙等癥狀的患者時要考慮抗Yo抗體腦炎可能，當血清和(或)腦脊液抗Yo抗體陽性，且排除其他感染、自身免疫和惡性疾病后可明確診斷。