CLIPPERS綜合征的臨床及影像學表現

畢國力， 趙 英， 龔霞蓉， 雷 云， 吳昆華

CLIPPERS綜合征，全名是類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)，是一種主要累及腦橋、中腦及小腦血管周圍，以淋巴細胞浸潤為主、對類固醇激素治療有效的中樞系統慢性炎性疾病。由Pittock等于2010年首次報告，目前國內外報道約60余例，是一種比較罕見的疾病，但其臨床及影像表現具有一定特點[1]。現報告1例CLIPPERS綜合征臨床、影像表現及治療情況，并結合文獻分析其臨床及影像學特征，以提高對該病的認識。

1 臨床資料

男，38歲，主訴：頭暈1 m余，伴耳鳴、飲水嗆咳。1 m余前無明顯誘因出現頭暈、頭沉重感，伴耳鳴、飲水嗆咳、吞咽困難，飲水時易從左側口角流出，無視物旋轉、惡心、嘔吐，無聽力下降，無意識不清，無肢體麻木無力，無大小便障礙，發病前無上呼吸道感染、腹瀉及疫苗接種史，曾在當地醫院住院治療，考慮為“高血壓病”，具體治療不詳，癥狀緩解不明顯，而來我院診治。既往史，8 y前曾患“腦炎”，無后遺癥；有“高血壓”病史8 y，血壓最高不詳，未服藥治療；否認“糖尿病、冠心病”等慢性病史；否認“肝炎，結核，傷寒”等傳染病史；否認“外傷、手術、輸血”史；有“青霉素”藥物過敏史；預防接種史不詳。

體格檢查：體溫36.1 ℃，心率85次/min，呼吸20次/min，血壓123/103 mmHg。一般情況可，心肺腹未見異常。神經系統檢查：神清，語利，對答切題，雙瞳等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙側額紋對稱，伸舌居中，左側鼻唇溝淺，雙側咽反射存在。四肢肌力5級，四肢肌張力正常，四肢腱反射存在()，雙側病理征(-)，感覺可，指鼻試驗、跟膝脛試驗穩準。無頸強，克氏征(-)。

實驗室及輔助檢查：入院后血常規、尿便常規、凝血常規、術前四項、腫瘤標記物、抗心磷脂抗體、糖化血紅蛋白、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、自免肝抗體等均未見異常；TB-DNA定性測定(腦脊液)結核分枝桿菌DNA定性檢測陰性。甲狀腺功能中三碘甲狀腺原氨酸1.14 nmol/L稍有下降，血中鐵蛋白有升高(458.75 ng/ml)，維生素B12有升高(>1476 pmol/L)，甘油三脂有升高(2.52 mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇0.73 mmol/L、碳酸氫根有下降(21 mmol/L)。尿蛋白為(1+0.5) g/L、尿膽原為(2+70) μmol/L、上皮細胞為79.50/μl。腰穿腦脊液提示呈現混合細胞反應，未檢出隱球菌，細胞總數56個/mm3，其中小淋巴細胞50%，單核細胞30%，嗜中性粒細胞20%。腦脊液蛋白定量升高(506 mg/L)，腦脊液免疫球蛋白G升高(41.60 mg/L)、腦脊液免疫球蛋白A升高(5.24 mg/L)。

胸片示雙肺、心、膈未見異常。頭頸部CT未見異常。頭頸CTA見主動脈弓少許鈣化斑塊形成，雙側大腦后動脈P1段局限性輕度狹窄，雙側后交通動脈開放，雙側大腦前動脈、雙側大腦中動脈、雙側椎動脈、基底動脈、雙側頸總動脈、雙側頸內動脈正常。心電圖為竇性心律，T波改變。頸部血管超聲、腦電圖、TCD未見異常。

磁共振影像表現：本例患者入院后第一次磁共振檢查(2017年8月18日)示：腦干(腦橋為主)、四腦室周圍腦組織、雙側橋小腦臂、小腦半球對稱性出現多發斑點、斑片狀稍長T1、長T2信號為主病灶，部分病灶邊界模糊，在FLAIR像上為稍高信號，DWI上擴散受限不明顯，為等信號，ADC圖值略升高，三維容積增強掃描病灶呈典型的＂胡椒粉＂樣斑點狀及不規則線條狀強化(見圖1)。

1.5 治療經過、結果 入院后給予激素沖擊治療(甲潑尼龍早期500 mg靜脈點滴qd，后逐漸減量至口服劑量)、改善微循環、調節情緒等對癥治療20+d，患者病情平穩，癥狀好轉后出院。在激素沖擊為主要治療方案后(2017年9月4日，相隔18 d)復查了磁共振，結果入院時腦橋、四腦室周圍腦組織、雙側橋小腦臂、雙側小腦半球的多發斑點、斑片狀稍高信號影，在磁共振平掃序列上仍有顯示，但范圍有縮小，原強化的病灶現已無明確異常強化(見圖2)。復查磁共振從影像表現來看提示患者病情有明顯好轉；本例患者已隨訪近半年余，目前無復發及加重情況。

2 討 論

2.1 CLIPPERS綜合征的病理與臨床 本病類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥，病理組織學檢查提示是一種以腦橋、中腦及小腦血管周圍淋巴細胞浸潤為主的中樞神經系統慢性炎癥性疾病；它對類固醇激素治療敏感。其發病年齡分布較廣，16～86歲均可發病，以30～60歲多見。一般呈亞急性或漸進性起病，出現步態性共濟失調、復視、感覺障礙和構音障礙等癥狀，被認為是其特征性臨床表現；其他非特異性的癥狀包括眩暈、惡心、耳鳴、聽力下降、認知功能障礙、味覺障礙、假性球麻痹、動作性震顫、眼球震顫、痙攣性輕癱、吞咽困難、額葉釋放征等[1，2]。

2.2 診斷標準 目前臨床診斷CLIPPERS綜合征需符合以下條件：(1)亞急性或者漸進性地出現小腦及腦干受損癥狀(如構音障礙、共濟失調、復視、面部異常感覺等)；(2)磁共振成像上顯示特定部位(腦干、小腦及四腦室周圍等)的斑片狀異常信號影，增強出現特征性表現“胡椒粉樣”(彌漫斑點狀、不規則線樣)強化灶；部分文獻報道脊髓、基底節等區域可受累及；(3)對類固醇激素治療十分敏感；(4)腦病理組織活檢示血管周圍有明顯的T淋巴細胞炎癥浸潤；(5)臨床上能夠排除其他已知的病變。由于腦組織活檢是有創檢查，所以臨床一般以無創的多種檢查來綜合診斷；僅在無法與其他疾病鑒別時才考慮行腦組織活檢[3～5]。本例患者從發病年齡(31歲)，臨床癥狀(無明顯誘因出現頭暈、頭沉重感，伴耳鳴、飲水嗆咳、吞咽困難)、實驗室檢查結果、磁共振影像表現(腦橋、中腦及小腦周圍斑點、斑片狀異常信號影，增強后呈“胡椒粉”樣、不規則線樣強化灶)及治療過程(給予激素沖擊治療，改善微循環、調節情緒等對癥治療效果明顯)等方面綜合來看；完全符合典型CLIPPERS綜合征的表現。

圖1 a(T2WI)、b(T1WI)、c(T2-FLAIR)，腦橋、四腦室周圍腦組織、雙側橋小腦臂、雙側小腦半球對稱性出現斑點、斑片狀稍高信號影，d、e(T1WI常規增強及三維容積增強)顯示斑點狀強化，以血管周圍方式分布為主，較對稱，軟腦膜無明顯異常強化。圖1f、1g(DWI及ADC圖)顯示病灶無明顯擴散受限

圖2 a～c(T2WI、T1WI、T2-FLAIR)，原上述腦干(腦橋為主)、四腦室周圍腦組織、雙側橋小腦臂、小腦半球對稱性出現的多發斑點、斑片狀異常信號影在平掃上仍有顯示，但其范圍有縮小；d、e(T1WI常規增強及三維容積增強)病灶已無異常強化灶

2.3 CLIPPERS綜合征需要與以下疾病鑒別：(1)中樞神經系統脫髓鞘疾病(如多發性硬化、視神經脊髓炎及同心圓性硬化等)，行磁共振檢查可以鑒別，上述病變一般無僅局

限于腦橋、中腦及小腦周圍的異常斑點、斑片狀病灶。(2)以腦干損害為主的中樞神經系統變性疾病(如橄欖腦橋小腦萎縮等)，磁共振顯示腦干區域組織萎縮改變。(3)腦干腦炎、腦干腫瘤等病變，磁共振可以顯示腦干腫脹，成形的腫塊影。(4)Miller-Fisher綜合征，是特殊類型的吉蘭-巴雷綜合征，臨床發病類似腦干腦炎，磁共振上可無異常發現。(5)系統性免疫疾病，如白塞氏病、干燥綜合征等，為全身性病變，患者一般合并有其他部位的病變，腦脊液中有相應的陽性發現。(6)神經萊姆病、Whipple病，前者是一種主要由蜱傳播的蟲媒傳播疾病，后者是由T whippleii菌感染引起的感染性疾病，二者均可引起全身多系統性病變，臨床癥狀與CLIPPERS綜合征相似，但磁共振檢查其腦干區域常常為陰性[6，7]。本例患者發病前無發熱，臨床上無反復發作、緩解的病程，再結合影像上特定的發病部位，“胡椒粉樣”斑點狀強灶表現，中樞神經系統感染性疾病、多發性硬化、白塞病、干燥綜合征、中樞神經系統惡性淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫等可以排除；本例患者的實驗室資料亦不支持腦炎、變性類等病變。

綜上所述，CLIPPERS綜合征有一定的臨床發病特征、磁共振影像學上的典型發病部位和特征表現，以及激素治療效果明顯，容易診斷；但其作為一種罕見的中樞系統慢性炎性疾病，如果醫務工作者缺乏對本病的臨床及影像學認識，要準確診斷還是比較困難。故在工作中發現有突然出現頭暈、走路不穩、視物不清、吞咽困難、喝水嗆咳等癥狀，磁共振檢查提示腦干、小腦半球、四腦室周圍多發病變及胡椒粉樣強化時，應想到CLIPPERS綜合征的可能；磁共振也可作為評估其病情進展及治療效果的首選檢查方法。