異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后EB病毒合并人類(lèi)皰疹病毒-6型感染的病毒性腦炎1例報(bào)告

王 莉， 許文花， 余少華， 曹 杰， 宋曉南

造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者因處于免疫抑制狀態(tài)，可發(fā)生病毒性腦炎(VE)，但與常見(jiàn)VE病原體不同(常見(jiàn)病原體為單純皰疹病毒)，現(xiàn)將我院收治的1例造血干細(xì)胞移植術(shù)后EB病毒(EBV)合并人類(lèi)皰疹病毒-6型(HHV-6)感染的VE報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者，男，25歲，15 y前因鼻出血就診于我院，行血常規(guī)提示血小板40×109/L，白細(xì)胞、血紅蛋白基本正常，于我院行骨穿+活檢為再生障礙性貧血，具體分型不詳，不規(guī)律治療，3 y前年初間斷輸血治療，輸血頻率逐漸加快，1 y前起患者2 m 1次血小板，10+d1次紅細(xì)胞。目前血小板波動(dòng)在(5～10)×109/L，白細(xì)胞1×109/L，血紅蛋白50～60 g/L。因輸血依賴(lài)，有移植適應(yīng)證，與其父親行HLA高分辨率配型5/10相合，此次為行造血干細(xì)胞移植入院。

在排除移植禁忌證后，患者從2018年9月21日開(kāi)始移植前預(yù)處理，預(yù)處理方案為：白消安/環(huán)磷酰胺-抗胸腺細(xì)胞球蛋白(BU/CY-ATG)；移植物抗宿主病(GVHD)預(yù)防選擇：短程甲氨蝶呤(MTX)+環(huán)孢素(CsA)+嗎替麥考酚酯(驍悉)，2018年9月28日～29日行供者骨髓及外周血干細(xì)胞采集及回輸，2 d共回輸：CD34+細(xì)胞：6.783×106/kg，MNC：12.488×108/kg。+12 d粒系植入，巨核系植入，粒細(xì)胞缺乏期出現(xiàn)消化道出血癥狀，給予抑酸、保護(hù)胃黏膜后好轉(zhuǎn)；+26 d出現(xiàn)肌肉疼痛、頭痛、眼痛，頭部MRI提示多發(fā)異常(見(jiàn)圖1)，+28 d骨髓象：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，粒紅兩系比例形態(tài)大致正常。嵌合體：移植后供者細(xì)胞占99.94%，表現(xiàn)為完全嵌合狀態(tài)。+30 d出現(xiàn)皮疹，急性移植物抗宿主?、蚨?皮膚2級(jí))(皮疹面積約60%)，加用1 mg/kg甲強(qiáng)龍后皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，+33 d，皮疹面積約20%。+30 d外周血提示巨細(xì)胞病毒激活，給予更昔洛韋抗病毒治療。+33 d，腰穿：腦脊液壓力 150 cmH2O，腦脊液常規(guī)檢查：腦脊液蛋白 0.85 g/L，氯 117.1 mmol/L，白細(xì)胞 27×106/L；腦脊液病毒學(xué)檢查：巨細(xì)胞病毒(CMV)病毒定量 0，EBV病毒定量 7.1×104/ml，HHV-6病毒定量2.4×102/ml。移植前外周血EBV、HHV-6及CMV篩查均為陰性，最終診斷為異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后EBV合并HHV-6感染的病毒性腦炎，將抗病毒藥改為對(duì)EBV及HHV-6較為有效的足量膦甲酸鈉。+41 d，復(fù)查MRI(見(jiàn)圖2)病灶范圍較前有所減小。+54 d，患者突發(fā)腦出血死亡，考慮與其血小板水平較低有關(guān)。

2 討 論

單倍相合造血干細(xì)胞移植患者，因移植前預(yù)處理及移植后免疫抑制劑的應(yīng)用，導(dǎo)致患者處于免疫抑制狀態(tài)，容易罹患各種疾病。移植后中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常見(jiàn)病原體為弓形蟲(chóng)和真菌，而病毒感染較為少見(jiàn)，移植后病毒性腦炎發(fā)生的概率約為1.2%[1]。移植術(shù)后病毒性腦炎常見(jiàn)病原體為HHV-6，而HSV、巨細(xì)胞病毒、帶狀皰疹病毒、EBV等較為少見(jiàn)[2]。

HHV-6屬于皰疹病毒的范疇，是一種嗜神經(jīng)DNA病毒，在正常人體中普遍存在，HHV-6首次感染主要出現(xiàn)在2歲以?xún)?nèi)幼兒，引起幼兒急疹；首次感染后HHV-6潛伏在淋巴結(jié)及唾液腺中，當(dāng)機(jī)體免疫力低下時(shí)，便可出現(xiàn)HHV-6的再激活，從而引起嚴(yán)重的疾病，可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨髓、皮膚和肝臟的嚴(yán)重?fù)p傷[3]。據(jù)報(bào)道[4]，HHV-6腦炎在異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者中的發(fā)生率為0.96%～11.6%。

HHV-6腦炎是通過(guò)典型的臨床癥狀、外周血中HHV-6 DNA的檢測(cè)、腦磁共振成像(MRI)發(fā)現(xiàn)邊緣葉腦炎或腦脊液中存在HHV-6 DNA而確診的[5]。HHV-6腦炎典型臨床表現(xiàn)包括頭痛、發(fā)熱、記憶力減退(尤其是近記憶力)、癲癇、精神行為異常、皮疹等。結(jié)合我們的患者，患者存在頭痛、發(fā)熱、皮疹等，且MRI發(fā)現(xiàn)顳葉、島葉病變，腦脊液中查到HHV-6，腦脊液自身免疫性抗體陰性，故診斷為HHV-6型病毒性腦炎。Shimazu等[5]發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞移植術(shù)后14～54 d表現(xiàn)出HHV-6腦炎的癥狀，結(jié)合我們本例患者，+26 d出現(xiàn)頭痛，+30 d出現(xiàn)皮疹，與其研究相符。

2008年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)指南推薦HHV-6型VE的治療藥物為更昔洛韋或(和)膦甲酸鈉[6]，Schmidt-Hieber等[2]研究表明，更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉治療HHV-6腦炎較單純應(yīng)用膦甲酸鈉效果好。

EBV與HHV-6同屬于皰疹病毒，越來(lái)越多的研究表明，在包括移植術(shù)后的免疫抑制患者中，由EBV、HHV-6所致的腦炎并不罕見(jiàn)[7～9]，但二者合并感染所致病毒性腦炎則相對(duì)少見(jiàn)，二者可作為病原體引起病毒性腦炎，然而在免疫功能正常的患者中是很少見(jiàn)的[10]。

病毒性腦炎的診斷主要取決于神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、腦脊液病毒學(xué)檢查以及神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)[11]。

EBV腦炎診斷主要依靠典型臨床表現(xiàn)、神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)以及腦脊液中查到EBV DNA。EBV腦炎常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、意識(shí)改變、精神行為異常、抽搐、感覺(jué)障礙等[12]。EBV影像學(xué)表現(xiàn)較HSV腦炎及HHV-6腦炎累及范圍廣泛，除了可出現(xiàn)海馬、顳葉內(nèi)側(cè)、島葉、額葉等病毒性腦炎常見(jiàn)病灶外，還可累及丘腦、腦干、半卵圓中心等[12]，甚至可出現(xiàn)白質(zhì)纖維的病變。目前認(rèn)為常規(guī)抗病毒治療對(duì)EBV腦炎效果欠佳，靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)對(duì)EBV腦炎有效，具體機(jī)制尚不明確。結(jié)合我們的患者，主要出現(xiàn)頭痛癥狀，頭部MRI提示除顳葉、島葉病變外，胼胝體膝部、雙側(cè)放射冠宜受累，腦脊液EBV病毒定量7.1×104/ml，考慮為EBV腦炎。該患者最終診斷為單倍體造血干細(xì)胞移植術(shù)后病毒性腦炎(EBV合并HHV-6)，治療上給予足量膦甲酸鈉靜點(diǎn)，甲強(qiáng)龍靜點(diǎn)(既可抑制免疫反應(yīng)，又可能對(duì)EBV腦炎有效)，經(jīng)治療，患者目前一般狀態(tài)良好，未再出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱等癥狀，病程中復(fù)查頭部MRI病變較前好轉(zhuǎn)。

造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者，發(fā)生病毒性腦炎后，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，一旦患者出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、意識(shí)改變、記憶力減退等癥狀，應(yīng)考慮到病毒性腦炎的可能性，當(dāng)出現(xiàn)記憶力特別是近記憶力減退時(shí)，應(yīng)考慮到HHV-6腦炎的可能性，可能與HHV-6可累及海馬等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)有關(guān)；當(dāng)出現(xiàn)常規(guī)廣泛抗病毒藥治療無(wú)效時(shí)，需考慮EBV腦炎的可能，并及時(shí)行影像學(xué)及腦脊液相關(guān)檢查，以便早期明確病原體，針對(duì)相應(yīng)病原體行相對(duì)特異性治療。

圖1 提示右側(cè)顳葉、島葉及胼胝體膝部高信號(hào)(A、B為T(mén)2加權(quán)成像，C、D為Flair像)

圖2 病灶較前明顯縮小(與上述對(duì)應(yīng)序列相對(duì)應(yīng))