阿爾茨海默病與內側顳葉萎縮視覺評分的研究概況

張桂美， 郭春杰， 牛 鍇， 趙 檬綜述， 孫 莉審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是老年期最常見的癡呆類型，隨著年齡的增長，AD的發病率急劇增加，嚴重增加了社會負擔，因此，早期發現、早期治療極為重要[1，2]。2011年美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協會對1984年提出的AD診斷標準[3]進行修訂，將腦結構改變列為AD診斷的生物學標志物之一，它提到的腦結構改變主要指內側(主要指海馬)、外側和底側面顳葉以及內側頂葉皮質萎縮[4]。內側顳葉結構主要包括海馬、海馬旁回、內嗅皮質和嗅緣皮質[5～7]，而內側顳葉萎縮(medial temporallobe atrophy，MTA)主要指上述結構體積變小。經許多研究證實，MTA是AD中最早的腦萎縮模式，是早期診斷的敏感標志物，并且與疾病嚴重程度相關[8，9]，還可以作為癡呆進展的預測因子[10～12]。因此如何利用方法簡單、直觀的影像學評價MTA情況尤為重要，為了達到這一目的，Scheltens等[13]于1992年提出了視覺評估MTA的方法，即視覺評分量表(Visual Rating Sscale，VRS)。近些年隨著影像技術的飛速發展，視覺評分量表也逐漸完善，本文就目前關于AD與MTAVRS的研究進展做統一整理綜述，以期建立AD的早期診斷技術和早期干預方案，這將對于AD治療和預防具有重要的理論意義和實際應用價值。

1 MTA視覺評分相關概述及進展

1.1 經典的MTA視覺評分系統 Scheltens等[13]最先提出了MTA的視覺評分系統，主要用于鑒別AD患者和年齡相仿的正常對照者：在MRI平片上，采用T1加權(T1W)冠狀位，根據脈絡膜寬度、顳角寬度及海馬高度的改變進行主觀視覺評分，分為0～4分(見圖1)：0分=沒有萎縮；1分=只有脈絡膜裂輕度增寬；2分=同時伴有側腦室顳角的擴大；3分=海馬體積中度縮小(高度下降)；4分=海馬體積重度縮小。并通過內側顳葉的線性測量來驗證該方法的準確性與可行性。結果顯示，阿爾茨海默病患者和正常對照組的MTA情況存在顯著差異，主觀MTA評分正確識別了81%的阿爾茨海默病患者(敏感性)和67%的對照組(特異性)，主觀MTA評分與內側顳葉的線性測量之間有良好的相關性。但是因為樣本量小，Scheltens等的研究未提出可靠、實用的臨界值(本文臨界值指的是：被認為是異常的初始值，例如，臨界值≥2意味著大于或等于2的值應該被認為是異常的)。

1.2 新型MTA視覺評分系統

Kaneko等[14]于2102年發表的文章指出 認為Scheltens等提出的MTA視覺評分系統雖然簡單直觀，但由于等級之間的差異沒有明確的定義，因此受評分者主觀因素影響較大，為了克服這一問題，他們提出了新的MTA視覺評分系統，即：比較海馬與海馬周圍的腦脊液(cerebrospinalfluid，CSF)間隙的形狀和大小，評分者不需要測量該區域的大小，而是將海馬放入海馬周圍的腦脊液空間，此過程中要保持海馬的原始形狀和大小，根據實際情況進行評分，具體操作過程為：利用MRI冠狀短反轉時間反轉恢復(short inversion time inversion recovery，STIR)圖像，比較海馬的形狀、大小與海馬周圍的CSF間隙，為了簡化評估，他們將海馬定義為與灰質同等強度的結構，在海馬的兩側繪制垂直線以將海馬周圍的CSF空間分成三部分：外部(顳角)，上部(脈絡膜裂)和內部(環池)。將每個部分與海馬進行比較，并使用以下標準分為四個等級(見圖2)：0分=外部和上部是狹縫狀的，并且與內部的血管直徑一樣窄；1分=CSF空間小于海馬；2分=CSF空間與海馬幾乎相同；3分=CSF空間大于海馬。

1.3 T1W-軸位MTA視覺評分系統

臨床研究中使用最廣泛的MTAVRS是由Scheltens等開發的T1W冠狀位VRS，但是臨床工作中常規MRI序列絕大多數包括軸位，而不包括冠狀位，為了克服這一問題，Kim等[15]提出了T1W軸向VRS。他們的研究結果顯示改良的T1W軸位VRS與Scheltens等所提出的T1W冠狀位VRS密切相關，兩者具有較好的兼容性。具體操作過程為：將T1W冠狀位的海馬結構的最大高度轉為T1W軸位上的內側顳葉寬度，而脈絡膜裂的的垂直寬度被通過腦干和內側顳葉之間的中腦周池間隙的寬度所替代，顳角的寬度被側腦室前部顳角的寬度代替。軸位MTAVRS范圍從0分(無萎縮)到4分(嚴重萎縮)(見圖3)：0級=MTA無變化；1級=內側顳葉可疑萎縮，中腦周池間隙或狹縫狀顳角略微擴大；2級=中腦周池間隙的輕度擴大，同時伴有輕度的顳角擴大；3級=中腦周池間隙或顳角中度加寬，伴有海馬結構彎曲；4級=中腦周池間隙或顳角嚴重擴大，伴有標志性的似“刀邊樣”改變的內側顳葉皮質。

Kaneko和Kim等的研究均致力于驗證他們自己提出的新型MTA評分系統是否準確、可行，均未提出與年齡相關的MTA臨界值。目前臨床研究應用較廣泛的仍然是Scheltens等[13]提出的經典MTA視覺評分系統，通過許多臨床研究證實[13，16，17]，該量表具有可靠的臨床意義。

圖1 T1W-冠狀位MTA視覺評分(圖片來自吉林大學第一醫院放射線科)

圖2 海馬周圍的CSF空間分為三部分：(a)外部、(b)上部和(c)內部(圖片來自參考文獻14)

圖3 T1W-軸位MTA視覺評分：A)內側顳葉寬度，C) 中腦周池間隙的寬度，D) 側腦室前部顳角的寬度(圖片來自參考文獻15)

2 MTA視覺評分的臨床應用進展

有些研究表明預測MCI向AD轉化時，推薦MTAVRS的臨界分數≥1.5分[18，19]，這具有很高的敏感性，但是Pereira等[20]2014年的研究發現，按照此臨界值進行分組時，有許多患者被錯誤分組，而且這類患者的年齡顯著偏大。這是因為隨著年齡的增長，MTA增加，因此Pereira等[20]在Scheltens視覺評分量表基礎上通過增加樣本量提出了基于年齡的MTA臨界值：以75歲為界限，當年齡小于75歲時，推薦MTA VRS的臨界分數≥1.5分，當年齡超過75歲時，認為MTA VRS的臨界分數≥2分更合適。同時該研究率先提到要考慮到人口統計學、遺傳學、臨床變量、性別及是否攜帶ApoEε4等位基因[21，22]等因素對MTAVRS的影響，還需要考慮到MTA不僅存在于AD中。

Ferreira等[21]同樣采用Scheltens視覺評分量表，其研究較前有了新的進展，同樣認為年齡、載脂蛋白E(ApoE)ε4狀態和疾病發作年齡影響MTA VRS的分數，其中年齡是最主要的因素，并且首次就ApoE ε4攜帶狀態提出了MTA VRS臨界分數。他們以10 y為界劃分年齡段，對于45～64歲、65～74歲、75～84歲和85～94歲的年齡范圍，推薦MTA VRS臨界分數分別為：≥1.5分、≥1.5分、≥2分和≥2.5分。對于早發性AD(未攜帶ApoE ε4)的患者，對于45～64歲、65～74歲、75～84歲和85～94歲的年齡范圍，建議調整MTA VRS臨界分數分別為：≥2分、≥2分、≥3分和≥3分。而且他們建議對輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者進行為期1 y的隨訪，通過隨訪進一步驗證MTAVRS的可靠性。Claus等[23]采用CT 影像(0分，無萎縮至4分，嚴重萎縮)用視覺評級(Scheltens量表)對Ferreira等的研究進行了驗證，得出了相似的結論：隨著年齡的增長，AD患者和主觀認知障礙患者(patients with subjective cognitive impairment，SCI)的MTA均呈類似的明顯增大，<65歲、65～74歲、75～84歲和≥85歲各年齡段最佳MTA臨界值分別為≥1.0、≥1.5、≥2.0 和≥2.0，相應的敏感度和特異度分別為83.3%和86.4%、73.7%和 84.6%、73.7%和76.2%、84%和62.5%，但他們認為MTA臨界值對于年齡≥85歲組的價值有限。

最新的一項研究是來自Kim等[24]，與前幾項研究不同的是他們以MRI軸位為基礎進行MTA VRS，其研究結論為：50～69歲患者的AD診斷最佳臨界評分為≥1分(相應的敏感度和特異度分別為 89.5%和96.5%，89.5%和87.7%)，70～79歲的患者為≥2分(其敏感度和特異度為 100%和12.3%)，80～89歲的患者為≥3分(其敏感度和特異度為 100%和0%)。這是一項來自韓國的研究，他們的人口特征與我國相似，可以為我們的科研提供參考意義。但他們的研究中80歲以上的患者樣本量較少，且在進行MTA視覺評分時未考慮到疾病發作年齡、ApoE ε4攜帶狀態等因素的影響，其可靠性有待進一步驗證。

3 小 結

關于在臨床實踐中應該使用什么分界線來區分AD與不患有癡呆的對照組或其他類型的癡呆，存在爭論[25，26]，目前大部分研究致力于尋找準確、可行的與年齡相關的MTA VRS臨界值。目前的大部分研究結果更傾向于當年齡小于75歲時，推薦MTA VRS的臨界分數≥1.5分，當年齡超過75歲時，推薦MTA VRS的臨界分數≥2分，但當年齡大于85歲時，由于正常結構的老化，有一部分人會出現MTA，但沒有明顯的認知障礙或癡呆癥狀，這將出現假陽性的可能，因此，對于這部分人群，使用MTA VRS時要慎重。同時需要考慮到人口統計學、遺傳學、載脂蛋白E(ApoE)ε4狀態和疾病發作年齡等因素對MTA VRS的影響。

4 展 望

MTA視覺評分有助于評估局部腦組織萎縮情況、協助AD診斷，并且可以用于追蹤MCI患者預后情況。因此，我們可以使用MTAVRS對MCI患者進行長期隨訪，歸納分析MCI患者發展為AD的情況，以期望對此類患者進行早期診斷、早期干預治療，提高患者生活質量，減輕照料者負擔。