慢性阻塞性肺疾病患者吸入長效支氣管擴張劑發(fā)生心血管事件的風險

董健 劉珊珊

(武漢市協(xié)和醫(yī)院江北分院(蔡甸區(qū)人民醫(yī)院) 1呼吸內(nèi)科，湖北 武漢 430100；2神經(jīng)內(nèi)科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)特征是持續(xù)性的氣流受限，故世界衛(wèi)生組織于 2011 年倡議全球應(yīng)用長效β2受體激動劑(LABA)、吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)及長效抗膽堿能藥物(LAMA)對該病進行治療〔1〕，LABA、LABA-ICS及LAMA單藥或組合劑治療COPD，聯(lián)合治療發(fā)揮互補作用，明顯改善肺功能。單藥治療的安全性已經(jīng)得到了廣泛的研究，但是缺乏在COPD使用聯(lián)合治療后發(fā)生心血管事件風險的研究數(shù)據(jù)。大多數(shù)研究報告對LABA-ICS及LAMA聯(lián)合治療并沒有特別的設(shè)計評估。COPD治療中的心血管安全性評價非常重要，因為許多COPD患者有心血管并發(fā)癥或存在潛在的心血管并發(fā)癥。由于藥物的作用機制，無論是LAMA還是LABA都有導(dǎo)致心臟相關(guān)不良事件的可能。LAMA抑制副交感神經(jīng)控制心率，而LABA通過刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的受體提高心率，兩者藥物易使有潛在心血管風險的患者發(fā)生心律失常、心肌梗死、腦卒中及猝死〔2，3〕。給予聯(lián)合治療時，往往使用單藥的相等劑量，因此與單藥相比不能排除發(fā)生心血管事件的風險更高。本文擬分析COPD患者吸入長效支氣管擴張劑發(fā)生心血管事件的風險。

1 資料和方法

1.1臨床資料 2010年1月至2015年12月武漢市協(xié)和醫(yī)院江北分院、門診及急診的患者；在診斷COPD同年開始使用長效支氣管擴張劑，排除年齡<40歲的患者；每個病人有1年的隨訪周期來確定使用LABA、LAMA或者LABA-ICS，聯(lián)合治療是否發(fā)生心血管疾病(CVD)或者接受心血管藥物治療；隨訪觀察90 d內(nèi)急性心血管事件；患者分組取決于CVD或是否接受CVD治療。組1：有CVD接受心血管藥物治療；組2：CVD患者沒有接受心血管藥物治療；組3：沒有CVD但接受心血管藥物治療；組4：沒有CVD也沒有接受藥物治療。

1.2觀察內(nèi)容 心血管事件定義為缺血性心臟病、高血壓、缺血性腦卒中、心力衰竭、快速性心律失常和動脈粥樣硬化性疾病。CVD治療藥物定義為：接受阿司匹林(乙酰水楊酸)、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素2受體阻滯劑(ARB)、抗血小板藥物、抗凝血藥物、鈣通道阻滯劑、硝酸鹽、地高辛、利尿藥、抗心律不齊藥物、他汀藥物的治療。隨訪1年(病歷記錄、電話和門診隨訪)。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行χ2檢驗、Logistic多元回歸分析。

2 結(jié) 果

2.14組基線數(shù)據(jù) 組1年齡較大，男性居多；組1使用口服類固醇激素比例最高；組3和組4最常用的COPD藥物是LABA-ICS，而組1、組2使用LAMA比例較高，考慮患者有較多并發(fā)癥的因素。組1、組3使用他汀類藥物比例最高。見表1、表2。

表1 COPD患者基本特征及并發(fā)的CVD

1)部分病例并發(fā)1～3種CVD事件，表3同

表2 COPD患者所用心血管藥物(n)

2.2與支氣管擴張劑相關(guān)的心血管風險 表3顯示在支氣管擴張劑治療的90 d內(nèi)到急診或者住院部發(fā)生CVD事件例數(shù)在組1、2、3、4的風險分別為5.44%、2.98%、1.52%和0.99%。組1 90 d內(nèi)最常見導(dǎo)致急診及住院處理的心血管疾病是心力衰竭及快速性心律失常。

2.33類藥物引起的心血管事件風險 LABA組相對于LABA-ICS組、LAMA組90 d內(nèi)整體風險較高；3組最常見的CVD事件是心力衰竭，差異顯著(P<0.001)，特別是LABA與LAMA組有顯著差別(P<0.01)。見表4。

2.4多變量分析 組1在急診或住院部接受CVD治療的概率是3.5倍，組2及組3也有較高風險。是否既往CVD對是否未來發(fā)生CVD具有決定性因素。在接受氧療和有較多并發(fā)癥的患者發(fā)生CVD事件的概率較高，CVD事件隨著年齡增加，風險也逐步增加。COPD患者使用LABA或LABA-ICS發(fā)生CVD事件風險相比LAMA較高。見表5，表6。

表3 90 d內(nèi)使用長效支氣管擴張劑所致CVD事件〔%(n/n)〕

表4 90 d內(nèi)所用藥物及引發(fā)的心血管事件〔n(%)〕

表5 組1～組4 90 d內(nèi)支氣管擴張劑 所致CVD事件的多變量分析

表6 不同年齡組、治療方式、并發(fā)癥等因素對 90 d內(nèi)支氣管擴張劑致CVD事件的多變量分析

3 討 論

研究顯示使用LABA增加了CVD風險〔4〕。33例安慰劑隨機對照試驗的薈萃分析證實COPD及哮喘患者使用短效β2受體激動劑和LABA的心血管事件風險增加〔5，6〕。17個隨機對照試驗的薈萃分析，異丙托溴胺和噻托溴胺與安慰劑相比心血管死亡的復(fù)合終點、心肌梗死或腦卒中風險增加〔7〕，然而，在2008年UPLIFT試驗未顯示風險增加〔8〕。在另5個隨機對照試驗顯示吸入噻托溴胺相對安慰劑增加了死亡率的風險〔9，10〕。隨機雙盲試驗中，噻托溴銨用于治療預(yù)防病情加重的COPD患者7 376例，其中死亡和嚴重心血管事件的數(shù)量在那些隨機分配到LABA與LAMA相似。而POET-COPD試驗結(jié)果也一致〔11〕。42項隨機對照試驗(52 516例)薈萃分析發(fā)現(xiàn)LABA和LAMA治療的患者之間的心血管死亡率無明顯差異〔12〕。更新后的GOLD指南推薦使用兩個吸入長效支氣管擴張劑治療COPD。不恰當?shù)厥褂脝嗡幹委熡胁煌淖饔脵C制〔13〕，LABA發(fā)生心血管風險的病理生理機制仍不清楚，但有幾個可能發(fā)生的機制與之相關(guān)。β受體激動劑作用通過直接刺激β受體，抑制抗膽堿能類的迷走神經(jīng)，同時，增加對交感神經(jīng)的刺激，血管收縮導(dǎo)致心臟缺血，與快速性心律失常的發(fā)生機制類似。β-受體激動劑也可能導(dǎo)致低鉀血癥，增加心律失常及隨之而來的心率增加可能導(dǎo)致心力衰竭〔14，15〕。研究結(jié)果表明，心力衰竭和快速性心律失常是常見心血管事件導(dǎo)致急診或住院治療。白細胞介素(IL)-8在痰液和血清明顯增加，也與增加心肌梗死發(fā)生有關(guān)，表明抗膽堿能藥物潛在性地增加COPD患者機體的炎癥反應(yīng)從而增加心血管事件風險〔16〕。CVD藥物的干預(yù)被認為是在COPD患者死亡率和病情惡化方面予以保護。Ekstr?m等〔17〕在瑞典的一項研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物和ACEI、ARB、他汀藥物可以降低COPD患者的死亡率。Sidney等〔18〕研究表明，COPD患者使用辛伐他汀與安慰劑組相比，COPD患者合并CVD減少了加重的概率。

本研究有一定的局限性，首先COPD基礎(chǔ)上計算數(shù)據(jù)，而不是根據(jù)COPD程度。第二，COPD嚴重程度與心血管風險是否有關(guān)系，病情的輕重不一，這都可以影響數(shù)據(jù)的結(jié)果。第三，數(shù)據(jù)主要從住院病人和急診中心中抽取，而未納入門診的COPD患者。第四，臨床使用的心血管藥物可以用于非CVD。第五，患者的心血管事件的高風險并不意味著與支氣管擴張劑使用后存在的CVD因果關(guān)系。第六，納入數(shù)據(jù)的患者并沒有使用相同規(guī)格的β-受體阻滯劑。由于吸入長效支氣管擴張劑是COPD的管理基石治療〔19，20〕，而心腦血管疾病嚴重影響COPD患者預(yù)后〔20，21〕。

總之，COPD患者在使用支氣管擴張劑后，心血管事件危險程度最高存在于先前已存在CVD的COPD患者中，并且不能通過CVD藥物得到改善。患者已存在CVD或者已經(jīng)使用心血管藥物，臨床醫(yī)生使用長效支氣管擴張劑時需謹慎。