鹽皮質激素受體拮抗劑的研究進展

夏俊鋒 龔開政 張振剛

(揚州大學附屬醫院心內科，江蘇 揚州 225000)

鹽皮質激素(MC)受體(MR)有多重配體，其中包括醛固酮和皮質醇等，醛固酮是MC的代表，由球狀帶分泌，醛固酮可作用于腎遠曲小管和集合管上皮細胞，當進入這兩類細胞胞質后，與胞質內受體結合，形成激素-受體復合物，激素-受體復合物穿過核膜進入核內，通過基因調節機制，生成醛固酮誘導蛋白，該蛋白可能是基底側膜上的鈉泵，因而可加速細胞內鈉離子被泵出和鉀離子被泵入細胞，因此腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)在調節鈉和鉀的吸收發揮重要作用。而皮質醇則是糖皮質激素(GC)的代表，由束狀帶及網狀帶分泌，屬于類固醇類激素〔1〕。在正常情況下，醛固酮起著MR激動劑的作用，而皮質醇則起著拮抗劑的作用〔2〕，兩者都與MR幾乎具有同等的結合力〔3〕。心力衰竭、慢性腎臟病(CKD)、原發性醛固酮增多癥、高血壓等疾病與激活狀態的MR增加水平密切相關。本研究對MR拮抗劑(MRA)的研究進展進行綜述。

1 MRA治療心血管疾病

目前臨床批準的MRA包括螺內酯、坎利酮和依普利酮。螺內酯和依普利酮都被認為是目前治療心血管疾病的非常有效的藥物。臨床經驗證明，在慢性心力衰竭(CHF)患者中使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和地高辛的基礎上，加用螺內酯可明顯降低病死率，并且對左心室心肌纖維化，血流動力學及臨床癥狀均有改善。CHF患者單用螺內酯效果較差，但與ACEI類合用時可降低血管緊張素Ⅱ及醛固酮水平，在減少患者的病死率的同時還可以降低室性心律失常的發生率，效果更佳，因此建議在已經接受了ACEI和β受體阻滯劑的心力衰竭管理中加用MRA，這三類藥被稱為治療射血分數降低心力衰竭(HFREF)的“金三角”〔4〕。

2 傳統的類固醇類MRA

第一代MRA代表藥是螺內酯，當血鈉降低和血鉀升高時均能促進醛固酮的分泌，與血鉀僅升高0.1 mmol/L就能刺激醛固酮分泌不同的是，血鈉顯著降低(10%)時才能發生上述變化〔1〕。螺內酯作為醛固酮的競爭性拮抗劑，是因為其本身及其代謝產物坎利酮的分子結構與醛固酮相似，因此其利尿作用與血醛固酮濃度相關，僅在體內有醛固酮時才能發揮其利尿作用，切除腎上腺的動物實驗也證實了這一點，如果切除動物腎上腺則利尿作用消失〔5〕，同時需要注意的是該藥能拮抗雄激素受體(AR)，導致男性陽痿，性功能障礙，女性男性化。這一副作用會限制患者的長期服用，停止服藥后上述副作用會消失〔1〕。第二代MRA依普利酮是選擇性醛固酮受體拮抗劑，它克服了螺內酯的副作用，因此副作用較少，具有廣闊的臨床使用前景，另一方面依普利酮抗醛固酮活性的效果是螺內酯的2倍〔5〕。第一項螺內酯隨機評估研究(RALES)發現，螺內酯組較安慰劑組高鉀血癥的發病率稍高一些〔6〕。服用螺內酯尤其對重度心力衰竭和左室射血分數降低的患者有益處。第二項是依普利酮對急性心肌梗死后心力衰竭的療效和生存影響的研究(EPHESUS)，該試驗對象是陳舊性心肌梗死后左心室收縮功能障礙和心力衰竭的患者，結果發現依普利酮治療組患者心血管死亡率和心血管并發癥的風險降低13%，血鉀水平較高(>5.5 mEq/L)時依普利酮組占21%，安慰劑組占15%，但該試驗的結論是依普利酮并不會導致高鉀血癥〔7〕。另一項依普利酮對輕度癥狀心力衰竭患者住院和生存影響的研究(EMPHASIS-HF)同樣發現，依普利酮對該類患者有益處，受益人群更為廣泛，與未服用該藥的患者相比，服用該藥患者的心血管死亡率降低24%，并且因心力衰竭產生的住院率減少42%，但依普利酮組發生高鉀血癥卻高達11.8%，而安慰劑組僅為7.2%〔8〕，在腎功能正常或輕到中度異常的患者中高鉀血癥是可以控制的，然而，有此類疾病的患者發生高鉀血癥的風險卻增加，并且增加因此風險而入院或死亡的人數。RALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF這三項研究的綜合結果為醛固酮拮抗劑的重要性提供了理論支持(見表1)。有慢性腎臟病或糖尿病病史的患者使用一代或二代MRA時發生高鉀血癥的風險會增加，應密切監測血清鉀水平和腎功能。

表1 RALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF研究結果

3 新型MRA

MRA的分子結構可以影響其生物分布、藥效、選擇性，因此，為了最大化心血管活性，并盡量減少電解質紊亂，非甾體類藥物已經成為下一代MRA發展的焦點。代表藥物為Finerenone將擴大獲益人群，其中包括之前被傳統MRA視為禁忌證的對象。Finerenone生物分布在心、肝、肺等血流豐富的器官，這與傳統的類固醇激素主要分布于腎臟有所不同〔9〕。該試驗發現1 mg/kg Finerenone與10～30 mg/kg依普利酮鈉具有等效鈉效應。Finerenone作為第三代強效、口服類非甾體MRA，與MR結合的方式呈牢固的空間立體型并且與MR的結合力比類固醇類受體如糖皮質激素受體、雄激素受體和孕激素受體等高出500倍，結構研究表明這種選擇性作用主要通過氫鍵實現〔10〕。Finerenone對健康大鼠尿量基本無影響，與RAAS拮抗劑聯合使用時，具有顯著的抗高鉀血癥的功效，另一方面，血鈉水平與該類藥物劑量呈正相關。

4 相關動物模型驗證

Kolkhof等〔9〕在動物模型中對Finerenone進行了相關驗證，動物模型包括：原發性醛固酮增多癥引起的器官損傷模型、心肌梗死后心力衰竭模型和重型高血壓模型。①原發性醛固酮增多癥模型中，低劑量的Finerenone對心臟和腎臟保護作用優于依普利酮。在心臟方面，Finerenone可以降低收縮壓并使心肌肥厚最小化，還可以降低腦鈉肽(BNP)前體的水平。在腎臟方面，Finerenone治療組，腎小球及腎小管間質損害相對較輕，并減少腎細胞DNA損傷及斷裂，而依普利酮組及安慰劑對照組大鼠腎小球硬化、腎小管變性，腎小管擴張和蛋白尿管型則多見。②在心肌梗死后心力衰竭模型中，通過0.3或1 mg·kg-1·d-1Finerenone與100 mg·kg-1·d-1依普利酮比較，1 mg·kg-1·d-1劑量的Finerenone具有明顯療效，表現為左室收縮、舒張功能明顯改善，而0.3 mg·kg-1·d-1Finerenone及依普利酮則效果欠佳；此外，Finerenone在不影響血壓的前提下，可以降低血漿BNP前體的水平〔9〕。由于MRA可以增加血清中游離醛固酮水平，因此，血清醛固酮水平可以間接衡量與MR結合的Finerenone水平〔11〕，而依普利酮也同樣可以增加血醛固酮水平，因此其血中含量的高低并不能作為心肌保護的標記物。③重型高血壓模型：與依普利酮(30 mg·kg-1·d-1)或螺內酯(30 mg·kg-1·d-1)相比，Finerenone(10 mg·kg-1·d-1)可以改善重型高血壓大鼠生存率，同時還可以降低尿蛋白/肌酐比值，表明對腎臟有保護作用〔12〕。Finerenone治療還可以減少腎小球血管與腎小管間質損害。經對比，對螺內酯或依普利酮組大鼠分析后卻無上述效果。

5 在臨床上的使用進展

目前除了動物模型可以證明新型非甾體類MRA具有心腎保護功能外，新型MRA在多項大型臨床試驗中也同樣表現出臨床優越性。①MRA的耐受性研究(ARTS):Finerenone 從 I階段的安全性和耐受性的研究測試至IIb期的安全性和療效試驗都已經通過。其中，Ⅱ期ARTS是Finerenone最廣泛的臨床研究，共納入457例HFREF患者和輕度至中度CKD患者，分為兩部分，A部分為納入心力衰竭和輕度CKD服用Finerenone與安慰劑的比較，B部分主要納入心力衰竭和中度CKD患者比較Finerenone、螺內酯及安慰劑〔13〕，主要測量結果包括血清鉀水平及腎功能，如尿白蛋白/肌酐及腎小球濾過率(eGFR)等。次要結果則包括心功能、藥代動力學、安全性和耐受性等〔14〕。在總趨勢上體現為：所有Finerenone組較螺內酯組血清鉀濃度明顯偏低。與安慰劑組相比，2.5 mg和5 mg每日劑量Finerenone時，血清鉀水平卻幾乎無任何改變(增加量<0.2 mmol/L)〔13〕，然而，高齡患者、重型HFREF患者及既往服用過此類藥物的患者未列入觀察對象，特別是高齡患者，該類人群與高鉀血癥死亡密切相關〔15〕。與安慰劑相比，所有治療組尿白蛋白肌酐比值(UACR)均降低(包括Finerenone組和螺內酯組)，但無統計學意義。螺內酯(25或50 mg/d)可以使eGFR明顯降低，表明該臨床劑量的螺內酯對腎功能有副作用〔6〕，而最高劑量的Finerenone(10 mg/d)才引起eGFR降低〔13〕。安慰劑組與Finerenone所有組僅有小于11%的患者有腎功能惡化，而螺內酯組高達38%。螺內酯組和Finerenone組心功能指標無明顯變化〔13〕，與安慰劑，接收Finerenone(>2.5 mg)或螺內酯(25或50 mg)的患者，N型腦鈉肽前體(NT-proBNP)和BNP的平均濃度有下降趨勢，而NT-proBNP水平對心功能有長期預測作用。收縮壓在每個治療組中變異性大。與安慰劑組相比，只有接受螺內酯組患者收縮壓大幅降低，而整個Finerenone治療組卻無降壓作用。Finerenone的間接影響也通過測量血漿醛固酮水平分析，所有Finerenone組劑量>2.5 mg時，可以引起血清醛固酮明顯升高。大多數與Finerenone組相關的副作用通常比較輕微，而整個治療組發生嚴重不良反應僅占5.5%。對所有Finerenone組分析中發現高鉀血癥、腎功能損害或腎功能衰竭的發生率與安慰劑組并無明顯差異，特別是在較高劑量Finerenone(5或10 mg/d)時這種差異更小〔13〕。②MRA的耐受性-糖尿病腎病研究(ARTS-DN)與ARTS都是安慰劑與Finerenone的對照試驗，不同的是前者的研究對象主要是2型糖尿病患者伴或不伴有糖尿病腎病，每日接受一次隨機劑量(7.5、10、15、20 mg)的Finerenone或安慰劑，主要終點是至90 d的隨訪期結束時UACR變化，安全性終點包括血清鉀水平及eGFR〔16〕。Finerenone組患者UACR隨其劑量增加呈現降低趨勢，UACR與收縮壓(SBP)變化之間無明顯相關性。在血清鉀水平，Finerenone組患者血清鉀≥5.6 mmol/L的患者為10例占2.3%，且血清鉀增加水平與藥物劑量無相關性。Finerenone組和安慰劑組相比，不良事件發生率無明顯差異。所有劑量的Finerenone使UACR水平降低程度與eGFR，SBP及血清鉀水平相似。③MRA的耐受性-心力衰竭研究(ARTS-HF) 的對象是HFREF不伴有2型糖尿病或CKD的患者，將他們隨機分到Finerenone組或依普利酮組，主要目的是通過比較NT-proBNP水平變化評價兩種藥物的效果〔17〕。結果發現，在隨訪90 d結束時，所有Finerenone組及依普利酮組血清NT-proBNP降低水平相似；其他的目的則是評估Finerenone的臨床復合終點，包括全因死亡、心血管病住院率或心衰惡化的人數，與依普利酮組相比前者復合終點事件較少。血清鉀水平方面，依普利酮組患者(4.7%)比接受任何劑量的Finerenone(3.6%～3.8%)高鉀血癥更常見。在eGFR方面，所有治療組患者在基線后任何一點降低水平均超過40%，見表2。

表2 MRA相關臨床試驗中對靶器官影響結果

綜上，新型MRA，在最大限度地發揮心血管保護的同時，對腎功能的損害也最小，因此，在治療一體多病的患者時有著顯著的臨床優勢。Finerenone作為新型MRA其生物分布的變化會在心臟產生的積極影響遠勝于其對腎功能的不良影響，最終改善服用該類藥物患者的預后。無論是分子結構，生物分布，還是臨床前及多項臨床試驗均已表明該類藥物對心腎具有更強的保護性，然而，由于醛固酮在肝臟滅活，這些試驗卻均未將肝功能相關指標列入觀察要點，需要相關試驗進一步驗證，從而為這一類藥物的廣泛使用再增加新的證據。