抗幽門螺桿菌(Hp)治療對非酒精性脂肪性肝病伴Hp感染患者的療效

孔弘偉

(江蘇省泰州市中西醫結合醫院 消化內科, 江蘇 泰州, 225300)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除乙醇和其他明確肝損害因素外所致的以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征。NAFLD是一種臨床多見、易發的疾病，發病率逐年升高，已成為僅次于病毒性肝炎的第2大肝病，是隱源性肝硬化的主要病因。近年來，隨著臨床對幽門螺桿菌(Hp)致病機制的了解不斷深入, Hp感染與胃腸外疾病的相關研究不斷開展，而Hp與NAFLD間的聯系備受臨床醫師的關注。目前關于抗Hp治療對NAFLD伴Hp感染患者臨床療效的研究較少，且結論尚不統一[1-2], 故還需進行更多的前瞻設計研究。本研究選取2014年4月—2017年6月本院門診和住院部收治的明確診斷為NAFLD伴Hp感染患者129例作為研究對象，進行隨機對照研究，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

129例Hp感染的NAFLD患者, Hp感染采用14C尿素呼氣試驗(非侵入性)、快速尿素酶試驗(侵入性)或胃黏膜活檢病理染色(侵入性)其中之一的方法證實, NAFLD診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[3]。排除標準: 合并病毒性肝炎、肝硬化、藥物性肝病、自身免疫性肝病患者，伴有嚴重感染、腎功能不全、代謝性疾病患者，有心、腦血管并發癥的老年患者，藥物過敏者，有肝臟、胃手術者，未能按計劃堅持治療者，拒絕配合研究者。以本院抗Hp陰轉率90%～91%為基礎，將68例患者隨機分配到原始治療組, 61例隨機分配到對照組。原始治療組中，男39例、女29例，平均年齡(44.3±21.2)歲，病程(11.2±10.4)年，體質量指數(BMI) (21.9±9.3) kg/m2; 對照組中，男36例、女25例，平均年齡(45.5±20.5)歲，病程(10.8±9.9)年，BMI (22.6±9.7) kg/m2, 肝臟超聲分度為輕度29例、中度25例、重度7例。2組患者性別、年齡、病程、體質量指數、消化道癥狀、肝功能、血脂、肝纖維化四項等情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。所有患者治療前未進行抗Hp治療，近3個月內未使用抗菌藥物、免疫抑制劑及胃黏膜保護劑等。本研究經醫院倫理學委員會通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者接受日常飲食和運動鍛煉指導。對照組予口服復方甘草酸苷片、多烯磷脂酰膽堿膠囊或靜脈滴注復方甘草酸單銨S注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液保肝及控制血糖(使用胰島素、口服降糖藥)等對癥處理，原始治療組在此基礎上加用雷貝拉唑鈉腸溶片膠囊(濟川藥業集團有限公司，國藥準字H20061220) 20 mg、克拉霉素片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20031041) 0.5 g、阿莫西林膠囊(珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準字H20003263) 1 g、枸櫞酸鉍鉀膠囊(濟川藥業集團有限公司，國藥準字H20043059) 0.6 g, 2次/d, 四聯口服方案抗Hp治療，療程共14 d, 觀察記錄藥物相關不良反應。原始治療組患者停抗Hp藥物1個月后，1周內進行14C尿素呼氣試驗，去除Hp仍陽性者7例，將余61例Hp根除的NAFLD患者設為治療組，男35例、女26例，平均年齡(44.8±21.7)歲，病程(11.4±11.3)年, BMI (21.8±10.3) kg/m2, 肝臟超聲分度為輕度28例、中度27例、重度6例。治療組與對照組患者的性別、年齡、病程、BMI、消化道癥狀、肝功能、血脂、肝纖四項、肝臟超聲等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.3 觀察指標

① 停抗Hp藥物2個月后，觀察患者臨床癥狀，包括肝區痛、腹脹、噯氣、乏力等。② 檢查肝功能、血脂、肝纖四項，停抗Hp藥物半年后復查肝臟彩超。采用全自動生化分析儀檢測空腹肝功能及血脂，指標包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。采用放射免疫法測定肝纖維化四項，指標包括血清透明質酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)。肝臟彩超診斷NAFLD分為輕、中、重三度: 輕度脂肪肝，表現為近場回聲增強，遠場回聲衰減不明顯，肝內管狀結構仍可見; 中度脂肪肝，前場回聲增強，后場回聲衰減，管狀結構模糊; 重度脂肪肝，近場回聲顯著增強，遠場回聲明顯衰減，管狀結構不清，無法辨認。③ 比較2組患者療效。臨床治愈，臨床癥狀消失，肝功能、血脂、肝纖維化4項及肝臟彩超檢查基本正常; 有效，臨床癥狀好轉，肝功能、血脂、肝纖維化四項較前明顯好轉，肝臟彩超有明顯改善; 無效，未達到上述標準。

1.4 統計學處理

2 結 果

原始治療組患者在抗Hp治療過程中，有3例出現腹脹加重, 5例出現腹瀉，未予特殊處理，自行緩解，未出現藥物過敏等其他不良反應，完成抗Hp治療，停抗Hp治療后1個月，復查14C尿素呼氣試驗, Hp陽性者7例, Hp陰轉率為89.7%(61/68), 將61例Hp陰轉者設為治療組。治療組臨床癥狀的改善較明顯，肝區痛、腹脹、噯氣、乏力癥狀的好轉率均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01), 見表1。治療組患者肝功能、血脂、肝纖維化四項的改善情況均顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。治療組總有效率達85.2%, 顯著高于對照組50.8%, 差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表1 2組患者治療后臨床癥狀好轉率比較 %

與對照組比較, **P<0.01。

表2 2組患者治療前后肝功能、血脂、肝纖維化四項檢測結果比較

ALT: 丙氨酸氨基轉移酶; AST: 門冬氨酸氨基轉移酶; TC: 總膽固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇;HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇; HA: 血清透明質酸; LN: 層黏蛋白; PCⅢ: Ⅲ型前膠原; Ⅳ-C: Ⅳ型膠原。

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表3 2組患者臨床療效比較

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

研究[4-6]表明, Hp感染與NAFLD的發生密切相關。Hp具有較強的傳染性，與肝膽疾病存在一定關聯。Sumida等[7]對NAFLD患者進行肝臟穿刺活檢發現, Hp抗體陽性者非酒精性脂肪性肝炎患病率高于Hp抗體陰性者，并且Hp抗體陽性者肝細胞氣球樣變性程度更高，表明Hp感染是引發NAFLD的重要獨立危險因子之一，且是NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎發展的促進因素。

NAFLD是機體遺傳易感性及胰島素抵抗造成的應激性、代謝性的肝損傷。研究[8-9]表明, Hp感染患者高脂血癥的發生率高于Hp未感染者。NAFLD和血脂水平有一定相關性[10-11], 血脂主要指血液中的中性脂肪，是組織細胞的基礎代謝必須物質，導致血脂變化的原因較多，如高脂肪飲食、肥胖、雌激素水平改變、藥物、不良生活習慣等。Hp感染所導致的脂質代謝紊亂，表現在TC、TG、LDL-C水平升高, HDL-C水平降低，與本研究結論相符合，抗Hp治療后患者血脂代謝指標明顯改善。Hp感染發生NAFLD的機制與以下因素有關: Hp定植于胃腸道黏膜后，可經十二指腸乳頭逆行進入肝臟，易附著于肝膽管上皮細胞, Hp內毒素通過血液循環進入肝臟，產生尿素酶分解尿素，于自身周圍形成“氨云”，致血氨增加，造成肝細胞損傷[12]。同時, Hp的毒素及成分進入肝臟，誘導炎癥反應，產生炎癥因子，引起肝細胞發生變性、壞死和纖維組織增生，加重肝功能損害[13-14]。另一方面, Hp感染能夠促進胰島素抵抗(IR), IR可降低肝臟線粒體β-氧化，抑制微粒體的脂質過氧化物酶，導致高脂蛋白血癥和脂肪蓄積出現，表現在肝臟微循環及肝臟動靜脈血管內皮脂肪沉積，進一步發生單核細胞浸潤、肝細胞壞死[15-17]。本研究對初始治療組患者在常規NAFLD治療基礎上加用四聯抗Hp根除治療，結果顯示, Hp根除的治療組患者臨床癥狀改善率顯著高于未行Hp治療的對照組(P<0.01), 肝功能、肝纖維化四項顯著優于對照組(P<0.05), 且治療組總有效率達85.2%, 顯著高于對照組的50.8%(P<0.05)。分析原因，這可能與Hp根除后，通過自身代謝，能清除肝細胞內脂質蓄積，改善脂質代謝紊亂，修復肝細胞等有關[18-20]。但也有部分研究認為, Hp感染對于NAFLD是非主要致病因素，根除Hp并不能對NAFLD有明顯療效。分析可能原因，與抗Hp治療效果有關，根除率高低直接影響研究結論，且研究的方法與時間同樣很重要。本研究為雙盲隨機對照，設計較為合理，結果更為可靠。但關于根除Hp治療對NAFLD患者的影響仍需進行臨床大樣本研究，以提供更為確切的依據。

綜上所述，根除Hp治療，有利于消除NAFLD伴Hp感染患者的消化道癥狀，恢復肝功能，穩定血脂水平，改善肝纖維化，進一步修復肝脂肪病變，減少相關并發癥，改善預后。