卵巢儲備功能低下高齡患者微刺激助孕失敗后拮抗劑方案成功助孕1例及文獻復習

文婭，王華偉，唐莉，速存梅，姚有林，楊澤星*

(1.云南省生育調節與少數民族優生重點實驗室，西部孕前優生重點實驗室，昆明 650000；2. 昆明醫科大學第一附屬醫院，昆明 650000)

患者，女，43歲，因“自然流產后未避孕未孕2年”于2017年3月就診于昆明醫科大學第一附屬醫院生殖遺傳科?；颊?014年9月孕5周+自然流產，自然流產后1年因不孕于外院行“腹腔鏡下雙側輸卵管傘端擴張術+左側卵巢畸胎瘤剝除術+子宮漿膜下肌瘤消融術+宮腔鏡下COOK導絲介入術+雙側輸卵管插管通液術+子宮縱隔電切術”。2015年外院子宮輸卵管碘油造影提示“雙側輸卵管阻塞”。2016年3月患者于我科就診，B超提示：左側卵巢竇卵泡數約1個，右側卵巢竇卵泡數約2個，左卵巢內高回聲光團性質待查(畸胎瘤可能)，多發性子宮肌瘤(肌壁間肌瘤，最大1.0 cm×0.8 cm)。基礎內分泌(月經第3天)檢查：E2：212.24 pmol/L，FSH：12.8 U/L，LH：5.96 U/L，PRL：49.42 nmol/L，P：1.24 nmol/L；甲狀腺功能、生殖免疫抗體檢測無明顯異常；男方精液分析未見明顯異常?；颊呔驮\時為月經第3天，當日予微刺激方案進入試管周期，HMG(尿促性素，珠海麗珠)150 U啟動，同時口服克羅米芬(法地蘭，高特制藥，塞浦路斯)100 mg/d，共5 d。5 d后B超檢查示右卵巢見一個較大無回聲區25 mm×20 mm(囊腫？)，另見3個卵泡，大小分別為：20 mm×18 mm，13 mm×11 mm，7 mm×5 mm；左卵巢可見1個卵泡：10 mm×9 mm。性激素水平檢測結果：E2：4 385.65 pmol/L，FSH：27.59 U/L，LH：18.37 U/L，P：1.875 nmol/L，內膜厚5 mm，類型B-C型。當日予醋酸西曲瑞克(思則凱，Pierre Fabre，法國)0.25 mg抑制早排卵，HCG 5 000 U扳機，36 h后取卵。右側卵巢獲卵3個，左側卵巢未進針。術后予黃體酮膠囊(益瑪欣，浙江仙琚制藥)100 mg，2次/d口服，行黃體支持，共14 d。取卵后常規IVF受精，第3天有2枚可利用胚胎，均為中等質量胚胎，由于患者內膜過薄(5 mm)，取消新鮮周期移植。2016年4月予雌孕激素人工周期準備內膜，移植2枚凍融胚胎，未孕。2016年5月患者行第二周期拮抗劑方案助孕，月經第2天檢測性激素水平：E2：207.54 pmol/L，FSH：10.56 U/L，LH：4.91 U/L，P：1.62 nmol/L；內膜厚6 mm，類型B型。當日予重組促卵泡素β注射液(普麗康，歐加農，荷蘭)150 U聯合HMG(尿促性素，珠海麗珠) 150 U啟動，共5 d。月經第7天返院行B超檢查可見右側卵巢4個卵泡，大小分別為：20 mm×14 mm，18 mm×16 mm，16 mm×13 mm，16 mm×11 mm；左側卵巢2個卵泡，大小分別為：13 mm×13 mm，11 mm×11 mm。性激素水平：E2：4 312.25 pmol/L，FSH：31.62 U/L，LH：12.33 U/L，P：2.04 nmol/L；內膜厚9 mm，類型B-C型。繼續給予普利康150 U聯合HMG 150 U，添加醋酸加尼瑞克(Merck Serono，瑞士)0.25 mg。月經第8天返院行B超檢查示右側卵巢4個卵泡，大小分別為：21 mm×15 mm，19 mm×14 mm，18 mm×11 mm，16 mm×14 mm；左側卵巢2個卵泡，大小分別為：13 mm×13 mm，13 mm×11 mm。性激素水平：E2：5 780.25 pmol/L，FSH：39.25 U/L，LH：2.06 U/L，P：1.72 nmol/L；內膜厚9 mm，類型B-C型。予HMG 300 U，醋酸加尼瑞克注射液0.25 mg。月經第9天返院行B超檢查示右側卵巢4個卵泡，大小分別為：21 mm×19 mm，19 mm×17 mm，18 mm×13 mm，21 mm×16 mm；左側卵巢2個卵泡，大小均為17 mm×15 mm。性激素水平：E2：6 484.89 pmol/L，FSH：30.99 U/L，LH：1.37 U/L，P：5.25 nmol/L；內膜厚11mm，類型B-C型。予加尼瑞克0.25 mg，HCG 5 000 U扳機，36 h后取卵。右側卵巢獲卵3個，左側卵巢獲卵2個。常規IVF受精，取卵后第3天有4枚可利用胚胎，其中2枚優質胚胎，2枚中等質量胚胎。內膜厚12 mm，類型B-C型，當天移植2枚新鮮優質胚胎，剩余2枚中等質量胚胎冷凍。術后行常規黃體支持，予絨促性素(HCG，珠海麗珠)5 000 U，隔天肌肉注射1次，聯合黃體酮針劑(浙江仙琚制藥)40 mg，1次/d，共14 d。移植14 d后自行試紙檢測尿HCH(+)，繼續上述黃體支持方案，移植30 d后B超檢查提示宮內孕囊1個，見卵黃囊及胚芽。于2017年1月孕37周剖宮產一足月健康男嬰，出生體重2.42 kg。

討論隨著二胎政策的開放，高齡助孕已成為生殖領域的熱點及難點[1]。高齡婦女往往卵巢功能有所減退，并且隨著年齡的增加，配子染色體異常的概率增高，生育健康孩子的概率降低[2]。目前，普遍認為大于40歲的高齡婦女選擇IVF助孕可以更快獲得妊娠[3]。如果按照常規促排卵、人工授精再到IVF的流程進行助孕，可能到IVF助孕時很多婦女的卵巢功能已經開始下降，獲得成功妊娠的概率也進一步降低。從現有數據來看，大于40歲的女性生育染色體正常孩子的概率低于40歲以內的女性[4]。高齡婦女的助孕總體相對困難，因此要在身體條件許可，卵巢功能、子宮條件尚好且沒有明顯內科疾病的情況下盡早尋求助孕治療[5]。

針對高齡、卵巢儲備功能下降的患者，經典的降調節促排卵方案需要使用大劑量的促性腺激素，但促排效率往往低下，胚胎質量較差，容易面臨取消周期的局面，由此增加了患者的經濟負擔和精神壓力[6]。對于大部分生殖中心來說，處理這部分病人最常用的方案為微刺激方案、短方案、高孕酮狀態下促排卵(PPOS方案)及拮抗劑方案[7]。微刺激方案不進行降調節，采用克羅米芬(CC)、HMG等藥物促排卵，其價格低廉、耗時較短，且并發癥如卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、多胎妊娠等的發生率也大大降低[8]。但此方案周期取消率高，起始周期妊娠率低。考慮是由于CC影響內膜厚度、早發LH峰提早排卵的原因[9]。使用微刺激方案的患者需要頻繁的B超監測以評估卵泡的發育，并結合血清雌激素及LH水平防止提前排卵。例如本例患者在微刺激方案中出現了早發LH峰，為了抑制提早排卵，予思則凱處理，但由于內膜因素，取消了新鮮周期移植。高齡患者采用微刺激促排卵方案，往往由于內膜因素或孕酮提前升高等因素，導致新鮮周期移植的比例較低[10]。雖然凍融胚胎移植避免了大劑量Gn及CC對內膜容受性的影響，但凍融胚胎移植增加了胚胎冷凍、復蘇等過程，其對胚胎印記基因的影響未知，患者就診次數增加導致其心理壓力增大，且后期冷凍胚胎保存、解凍移植，以及患者往返醫院的額外開支等費用很可能會抵消前期促排卵藥物節省的費用。

對于高齡、卵巢儲備功能下降的患者，其卵巢對Gn的反應性差。但增加外源性Gn量能提高循環血中Gn濃度，可以增加卵泡募集。部分患者對低劑量Gn(150 IU/d)反應差，往往予高劑量Gn(300～450 IU/d)可產生更多卵泡，可以增加獲卵數和獲得胚胎數，從而提高妊娠率。拮抗劑方案可以減輕垂體抑制，使內源性和外源性Gn發揮協同作用，還可以增加卵巢對Gn的敏感性以改善卵巢反應性。本例患者以大劑量Gn啟動(300 IU)，最終獲得卵母細胞數較微刺激方案增加，并且胚胎質量好于微刺激方案，且拮抗劑的使用并不影響內膜厚度，患者行新鮮胚胎移植后獲得成功妊娠，并足月分娩。與之前一些研究報道[11]的結論一致，認為拮抗劑方案也可以作為高齡患者助孕的選擇之一。

微刺激方案有自發性LH 峰導致未取到卵，增加了無可移植胚胎的風險[12]。對于微刺激方案及時添加拮抗劑可以避免該風險。而拮抗劑方案是目前臨床上爭議頗多的方案之一，其助孕結局目前并無統一結論[13]。拮抗劑能快速抑制內源性LH峰，不需垂體脫敏，減少了 Gn 用量，還可減少發生卵巢過度刺激的風險[14]。但超促排卵中可能出現卵泡成熟不同步，大小不均一的缺點，這可能影響成熟卵母細胞的數量和質量[15]。

對于高齡患者而言，獲得質量更好的胚胎以及更好的子宮內膜容受性，可能比獲得更多卵母細胞更能使患者受益。因次，對于這部分患者，應根據其卵巢功能以及卵巢反應性、患者的經濟狀況等綜合考慮來選擇適合的方案。