DA-EPOCH 方案±美羅華治療高危彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤

何 靖，劉安平，藍(lán) 海，古學(xué)奎

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，廣州 510405）

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（difused large B-cell lymphoma, DLBCL）作為非霍奇金淋巴瘤中（non-Hodgkin lymphomal, NHL）最常見的一種，其發(fā)生率高達(dá)40%～50%，隨著CD20抗體——美羅華的問世，RCHOP逐步成為DLBCL的一線治療方案，該方案療效好，緩解率較高，文獻(xiàn)報(bào)道[1-2]使用DLBCL患者3年總生存（overall survival, OS）可高達(dá)64%，但由于該疾病異質(zhì)性極強(qiáng)，不同亞型預(yù)后差異較大，如何提高高危DLBCL患者療效，延長(zhǎng)其長(zhǎng)期無病生存（progression-free survival, PFS）及OS，則是亟待解決的難題。近年來諸多研究[3-5]表明DA-EPOCH±R方案治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL中展現(xiàn)一定療效，可顯著提高患者的完全緩解（complete remission, CR）率及生存率，考慮到IPI≥3的DLBCL患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極大，本研究使用DA-EPOCH±R方案來治療初始高危DLBCL患者，收集2016年10月—2018年10月期間我科使用DA-EPOCH±R方案來治療初始高危DLBCL患者19例病例資料，以觀察其近期療效和不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 免疫組化包括CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67、IRF4/MUM1、MYC 等，經(jīng)病理確診為DLBCL的19例患者中男性10例，女性9例，年齡25～80歲，平均年齡56歲。臨床分期（Ann-Arbor）：II期3例，III期5例，IV期11例；乳酸脫氫酶（LDH）正常5例，升高14例；IPI = 3分患者11例，IPI = 4分患者8例；19例中2例合并骨髓浸潤(rùn)。13例采用DA-EPOCH+R治療，6例采用DAEPOCH治療。

1.2 DA-EPOCH±R治療方案 日用量：依托泊苷（VP16）50 mg/m2，多柔比星（ADM）10 mg/m2，長(zhǎng)春新堿（VCR）0.5 mg/m2，上述三藥混合持續(xù)靜滴96 h（d1-d4），環(huán)磷酰胺（CTX）750 mg/m2，強(qiáng)的松60 mg/m2（d1-d5），美羅華（R）375 mg/m2，21 d為1療程。化療前給予止吐、護(hù)胃、護(hù)肝、護(hù)心、堿化水化尿液及營(yíng)養(yǎng)并支持對(duì)癥治療，化療結(jié)束后若中性粒細(xì)胞（ANC）＜1×109/L，則給予皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子300 ug直至ANC＞1.5×109/L；若血小板計(jì)數(shù)（PLT）＜30×109/L，則給予白細(xì)胞介素-11 3.5 mg皮下注射，若PLT＜20×109/L則給予輸注同型血小板。以每療程化療后的骨髓抑制程度為依據(jù)，若化療結(jié)束后粒細(xì)胞缺乏或血小板＜25×109/L時(shí)間大于1周，則將化療中VP16、ADM或EPI及VCR劑量較少20%。4個(gè)療程化療后進(jìn)行PET-CT中期療效評(píng)估，若有效則繼續(xù)按原方案鞏固2～4療程，無效則考慮更換其他方案。

1.3 療效評(píng)價(jià) 所有患者4個(gè)療程后復(fù)查PET-CT來進(jìn)行中期療效評(píng)估，按照淋巴瘤PET-CT療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行療效評(píng)估，療效標(biāo)準(zhǔn)分為：1）完全緩解（CR）：所有病灶證據(jù)均消失，淋巴結(jié)、肝脾及骨髓正常；2）部分緩解（PR）：沒有新發(fā)病灶，原腫塊最大垂直徑縮小50%以上，肝脾無增大；3）疾病進(jìn)展（PD）或復(fù)發(fā)：任何新發(fā)增加病灶，多個(gè)病灶最大垂直徑增大50%以上，骨髓新發(fā)或復(fù)發(fā)；4）疾病穩(wěn)定（SD）：未達(dá)CR、PR或PD標(biāo)準(zhǔn)。療效總有效率（ORR）=CR+PR。

1.4 不良反應(yīng) 按照美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部制定的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）[6]進(jìn)行臨床評(píng)估，分為I-IV度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用 t檢驗(yàn) ；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 所有患者接受4個(gè)周期的DAEPOCH±R方案化療后，19例患者中11例達(dá)到CR（57.9%），5例達(dá)到PR（26.3%），ORR為84.2%（16/19），2例因療效不佳換用二線治療方案，1例因IV度骨髓抑制而減量,另有1例因合并嚴(yán)重骨髓抑制導(dǎo)致臨床死亡。使用DA-EPOCH+R化療的患者較使用DAEPOCH的患者總療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 不良反應(yīng) 使用DA-EPOCH±R方案主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制，其中I-II度6例（37.5%），III-IV度2例（10.5%），I-II度口腔黏膜炎3例（15.8%），I-II度心臟毒性4例（21.0%）。

3 討論

DA-EPOCH±R方 案 中 VP16、ADM 或 EPI及VCR等抗腫瘤藥物具有時(shí)間依賴性，上述多種藥物混合持續(xù)靜脈滴注96 h可以有效覆蓋腫瘤細(xì)胞的增殖周期，并且低濃度持續(xù)靜脈滴較一次性大劑量化療而言，還可以通過抑制多重耐藥基因-1的過表達(dá)，從而降低其蛋白產(chǎn)物—P糖蛋白在腫瘤細(xì)胞尤其是NK/T細(xì)胞中水平，來克服腫瘤細(xì)胞耐藥[7-8]；同時(shí)該技術(shù)因持續(xù)靜滴蒽環(huán)類藥物，故在維持其化療效應(yīng)作用下可以有效降低該藥物谷濃度，從而減輕其心臟毒性。正是基于DA-EPOCH±R獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制，國(guó)外Wilson[9]將該方案首次用于治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者，74例患者使用該方案后CR為27%，PR為60%，ORR高達(dá)87%，中位OS達(dá)到19個(gè)月。同樣地，國(guó)內(nèi)雙躍榮等[10]報(bào)道使用該方案治療22例復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞侵襲性NHL患者，2年OS為81.8%，3年OS仍達(dá)到77.3%。上述國(guó)內(nèi)外研究表明DA-EPOCH±R作為復(fù)發(fā)難治性DLBCL一線治療的地位突出。

本研究中所有患者均為高危并且IPI評(píng)分≥3分，這部分患者LDH較高，Ann-Arbor分期多為III-IV患者，其侵襲性較強(qiáng)，即使通過增加化療藥物劑量，其臨床療效較差，國(guó)內(nèi)外指南對(duì)此類患者并無相關(guān)共識(shí)及強(qiáng)烈推薦。但考慮此類患者病情容易反復(fù)，療效較差[11-13]，我們嘗試較早將DA-EPOCH±R方案在高危DLBCL患者的初始誘導(dǎo)緩解中優(yōu)先使用，其結(jié)果令人鼓舞。該方案CR率57.9%，PR率26.3%，ORR率可達(dá)84.2%，與國(guó)內(nèi)學(xué)者[14-15]報(bào)道結(jié)果是一致的。美國(guó)Dunleavy K教授[16]通過對(duì)51例原發(fā)縱隔DLBCL采用DA-EPOCH±R進(jìn)行化療，中位隨訪時(shí)間為63個(gè)月，EFS及OS可高達(dá)93%及97%。國(guó)內(nèi)張曉麗教授[14]將該方案用于治療Bcl-2及c-myc陽(yáng)性高危DLBCL患者，其ORR高達(dá)89.3%，上述研究證實(shí)DA-EPOCH±R方案在高危DLBCL可被作為初始誘導(dǎo)緩解方案的一線選擇。

本研究顯示，DA-EPOCH±R方案主要副作用為骨髓抑制[17]，其中III-IV度骨髓抑制發(fā)生率為10.5%，但通過給予粒細(xì)胞集落刺激因子及白細(xì)胞介素-11和輸注血小板治療后，患者成功度過骨髓抑制期。非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為口腔黏膜炎及心臟毒性，但其程度多為I-II度，且發(fā)生率較低，經(jīng)過積極給予保護(hù)口腔黏膜及漱口、護(hù)肝、護(hù)心等治療后，患者上述不良反應(yīng)基本得到控制，上述結(jié)果都提示DA-EPOCH±R方案毒副反應(yīng)小，病人耐受性較好。