MRI定量參數(shù)分析肝硬化背景下小肝癌的研究進展

馬晚俊，郭順林，潘曉華，盧冠文，崔毛毛

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在惡性腫瘤死因中位列第三[1]。小肝癌(small hepatocellular carcinoma，SHCC)的5年生存率遠高于進展期HCC，為50%～60%[2]。因此，早期診斷小肝癌具有重要臨床意義。

HCC絕大多數(shù)是在肝硬化背景下由再生結節(jié)(regenerating nodule，RN)逐漸轉變?yōu)榈图壊坏湫驮錾Y節(jié)(low grade dysplastic nodule，LGDN)、高級不典型增生結節(jié)(high grade dysplastic nodule，HGDN)、SHCC，最終演變?yōu)镠CC的病理過程，此過程中，門靜脈供血逐漸減少，動脈供血逐步增加，并且結節(jié)內的鐵含量也會隨之變化，通過MRI參數(shù)定量分析肝硬化結節(jié)及HCC有助于早期識別HCC。

目前MRI動態(tài)對比增強(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)、體素不相干運動成像(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM)、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、縱向弛豫時間成像(T1 mapping)、LiverLab等技術在肝硬化背景下小肝癌定量分析中發(fā)揮著重要作用，對于如何早期精準診斷小肝癌進行了一系列相關研究。

1 DCE-MRI

肝臟常用磁共振對比劑有肝細胞特異性對比劑普美顯或釓塞酸二鈉(gadoxetic acid，Gd-EOB-DTPA)、錳福地吡三鈉(mangafodipir trisodium，Mn-DPDP)和超順磁性對比劑超順磁性氧化鐵(super paramagnetic iron oxide，SPIO)。Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強反映HCC的血供和血液動力學特性，動脈期強化呈高信號，門脈期及延遲信號減低，肝細胞期呈低信號的病灶可高度懷疑HCC，Mn-DPDP增強MRI通過提高病灶輪廓清晰度，增加病變檢出可信度[3]， SPIO被肝臟網狀內皮系統(tǒng)中的Kupffer細胞攝取后，通過增加HCC與肝臟的對比度檢出HCC[4]，三種不同對比劑增強檢查，對提高HCC診斷和鑒別診斷的準確性具有一定的價值。據(jù)報道Gd-EOB-DTPA有肝毒性、腎毒性和神經毒性[5]，Mn-DPDP的臨床應用受限[6]，SPIO結合磁共振平掃信號特點、超順磁性氧化鐵強度比及信號強度降低百分比有助于退變結節(jié)與肝細胞癌的診斷，其增強圖像不能顯示肝臟病灶的血流動力學特點[7]。Gd-EOBDTPA對肝臟結節(jié)及HCC的評估優(yōu)于Mn-DPDP[8-9]，歐洲胃腸及腹部放射學會(the European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology，ESGAR)也推薦使用Gd-EOB-DTPA肝臟特異性對比劑[10]。以下主要對于Gd-EOB-DTPA動態(tài)對比增強定量評估HCC的相關研究進行綜述。

DCE-MRI成像原理基于腫瘤新生血管的形成，新生的血管結構扭曲雜亂，基底膜連續(xù)性差，血管滲透性遠高于正常血管，使對比劑的分布和代謝在癌變和正常組織中存在差異[11]。DCE-MRI原始圖像經后處理得到一系列組織灌注參數(shù)，包括血漿容積分數(shù)(Vp)、血管外細胞外容積分數(shù)(Ve)、對比劑從血漿到血管外細胞外空間的轉運系數(shù)(Ktrans)和對比劑從血管外細胞外空間回流到血漿的速率常數(shù)(Kep)等定量參數(shù)及釓劑濃度-時間曲線下初始面積(initial area under the gadolinium concentration-time curve，iAUC)、時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve，TIC)、強化時間(mean time to enhance，MTE)、正向強化積分(positive enhancement integral，PEI)、達峰時間(time to peak，TP)、最大上升斜率(maximum slope of increase，MSI)、最大下降斜率(maximum slope of decrease，MSD)半定量參數(shù)，定量評估結節(jié)的血流灌注和毛細血管通透性等微血管環(huán)境的改變。

釓塞酸二鈉(gadoxetic acid，Gd-EOB-DTPA)動態(tài)增強各期結節(jié)信號與鄰近正常肝實質信號存在差異，通過對比分析可鑒別DN與HCC[12]。Bartolozzi等[13]研究通過DCE-MRI與病理結果對照發(fā)現(xiàn)肝細胞期HGDN和HCC的信號重疊，鑒別困難，HGDN和HCC分別與LGDN有明顯的信號差異，通過MRI動態(tài)增強分析結節(jié)信號的差異，有助于診斷小肝癌，但難以區(qū)分HGDN與HCC。Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)參數(shù)Ktrans和iAUC在肝硬化結節(jié)、SHCC及HCC中呈升高趨勢，HCC中最高。Jajamovich等[15]研究表明參數(shù)Ktrans在評估肝硬化結節(jié)性質中有良好的準確性和穩(wěn)定性。Chen等[16]認為參數(shù)Ktrans可通過評估微血管密度(micro vascular density，MVD)來反映腫瘤血管的生成情況。因此，參數(shù)Ktrans對肝硬化結節(jié)的鑒別與早期癌變結節(jié)的診斷有很大價值。

2 IVIM

IVIM同時反映真性水分子擴散和微循環(huán)灌注引起的假性擴散，獲得更全面組織擴散及灌注信息[17]。通過圖像后處理得到表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)、擴散系數(shù)(D)、偽擴散系數(shù)(D*)、灌注分數(shù)(Perfusion fraction，f)等一系列定量參數(shù)[18]。

IVIM為雙指數(shù)模型，不同于擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)單指數(shù)模型，Zhu等[19]和Granata等[20]認為IVIM在鑒別高度惡性HCC和低度惡性HCC中更有優(yōu)勢，并且ADC和D值與組織學分級之間存在良好的相關性。Woo等[21]進一步研究表明D和ADC值均與HCC組織學分級呈負相關，D較ADC值的相關性更強，可能因為肝硬化結節(jié)癌變過程中細胞密度和微循環(huán)灌注的增加使ADC值增加，真正的D值不受影響，D值在確定HCC組織病理分級有更高的參考價值，ADC值和IVIM參數(shù)值在增強前和增強后各期無顯著差異，只有f值增強后大于增強前，f值可以反映腫瘤血管的生成情況，有利于小肝癌的檢出。但Wagner等[22]研究表明，D、D*、f和ADC值在對比劑使用前后均無任何顯著差異。因此，IVIM參數(shù)f及D*對小肝癌的診斷價值還需進一步探究。

3 DKI

DKI是擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的一種擴展，DKI對微觀結構變化高敏感，DTI不能完全反映基底膜細胞結構的復雜變化。利用DKI通過掃描圖像處理得到擴散峰度系數(shù)(Kapp)，擴散系數(shù)(Dapp)等定量參數(shù)，其中最大b值一般都在2000～3500 mm2/s[23-24]。

隨著DKI在腹部的逐漸推廣應用，因DKI為高階擴散模型，擴散方向至少需要15個方向，掃描時間長。Goshima等[25]在肝臟DKI的研究中應用了50、500、1000、1500和2000 mm2/s的5個b值以及DKI的3個正交運動探測梯度方向，采集時間可以縮短到1～2 min，證實使用6個b值和三個運動探測梯度方向可以進行肝臟DKI的研究。Wang等[26]認為較高的平均峰度值(Kapp)結合不規(guī)則的邊緣增強是肝癌血管侵犯(microvascular invasion，MVI)的潛在預測指標，判斷微血管侵犯的標準是顯微鏡下微血管腔內發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。分析HCC或SHCC瘤周微血管侵犯情況，對患者的預后、復發(fā)和轉移的預測以及腫瘤術后或放化療、介入栓塞等治療療效的評估有重要的臨床意義，目前DKI評估MVI的相關研究較少，還需要大量的研究和探索。DKI與擴散技術的聯(lián)合將會提高其在臨床的應用價值，如多次激發(fā)解剖擴散成像技術(RESOLVE)[27]可以顯著減小磁化率偽影，提升圖像分辨率，從而提高DKI診斷疾病的準確性。

4 T1 mapping

T1 mapping是一種新型MRI技術，可用于組織的定量測量[28]。

Katsube等[29]認為Gd-EOB-DTPA給藥前后病灶T1弛豫時間的測量可以定量評估Gd-EOB-DTPA攝取，進一步揭示病變的相關特性。Yoshimura等[30]的研究表明Gd-EOB-DTPA增強MRI聯(lián)合T1 mapping圖像能夠定量區(qū)分肝血管瘤與轉移性腫瘤。Peng等[31]研究通過測量每個感興趣區(qū)(region of interest，ROI)3次，應用3個值的平均值來計算T1d%：T1d=T1p-T1e；T1d%=[(T1p-T1e)/T1p]×100%，其中T1d為增強前后T1值的變化，T1p(pre-contrast)增強前T1弛豫時間，T1e(hepatobiliary phase)增強后20 min肝細胞期T1弛豫時間，定量測量結果顯示，T1d%與組織學等級的相關性最好，增強后肝細胞期T1值的下降百分比(T1d%)是HCC分型的最佳指標，并且認為Gd-EOB-DTPA給藥前后通過T1 mapping圖像根據(jù)Edmondson-Steiner等級對HCC的分化程度進行定量評估，Edmondson-Steiner等級越高，T1d和T1d%越低。Peng等[32]的另一項研究發(fā)現(xiàn)在T1P、T1e和T1d%中，T1d%的相關系數(shù)最高，與T1p、T1e或T1d不同，T1d%與變化的成像參數(shù)無關，是顯示病變特征最好的參數(shù)，此外，交叉試驗結果提示與單變量分析相比，基于T1p，T1e和T1d%三個變量使區(qū)別肝臟結節(jié)的準確率提高至88.2%，該研究還認為DCE-MRI結合T1mapping圖像可以提高肝臟結節(jié)診斷的準確性，提供肝臟結節(jié)的定量信息，DCE-MRI聯(lián)合T1d%在肝臟結節(jié)的鑒別診斷中具有良好的敏感性和特異性。T1 mapping參數(shù)定量評估HCC有望在手術前預測腫瘤分級，指導臨床選擇治療方案。

5 LiverLab技術

LiverLab是西門子公司推出的肝臟分析軟件，包括多回波(Multi-echo) Dixon技術和肝臟波譜成像(HISTO)以及相關的后處理程序。該技術采用多個小角度翻轉角、多次回波的DIXON方法計算相應的R2*值，運用算法進行R2*擬合，消除脂肪與水的相位混淆造成的影響，更準確地估算T2*，通過校正T2*效應得到的T2值也較常規(guī)序列更準確。掃描快，患者屏氣時間短，對肝臟體積準確分割，可選擇是否進行下一步更為精準的脂肪及鐵定量評估，對彌漫性或局灶性肝臟病變均可精準的定量評估。

LiverLab包含兩種定量方法，采用肝臟分割算法自動整合計算，得到正常肝臟、肝臟脂肪沉積、鐵沉積、同時存在脂肪和鐵沉積的定量結果，并用脂肪分數(shù)和數(shù)值結合彩色進度條直觀顯示，HISTO可以選擇感興趣區(qū)對肝臟進行再次定量，為肝硬化背景下的可疑病灶的準確定性提供更豐富的鑒別診斷信息。肝硬化結節(jié)演變?yōu)镠CC的過程中，其內鐵的含量逐漸減少，HCC內鐵含量明顯減少，對肝硬化結節(jié)、SHCC、HCC內鐵質的定量評估有利于早期結節(jié)癌變的檢出[33]。

陳曉飛等[34]研究表明HISTO和Multi-echo Dixon的定量結果之間具有很好的相關性，并且二者分別與肝臟穿刺活檢的病理結果對應良好，認為LiverLab技術可用于定量評估肝臟中鐵質及脂肪成分，也可作為肝臟穿刺活檢的替代方法，使病人獲益。Pineda等[35]研究進一步認為HISTO是一種非侵入肝臟脂質定量的方法。有研究認為R2*/T2*定量評估肝臟鐵過載優(yōu)于R2(橫向弛豫率，R2=1/T2)[36]。但仍在技術及鐵過載診斷分級方面存在問題[37]。MR定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping，QSM)可直接得到肝臟的磁化率，對鐵過載的定量分析較R2*更簡潔準確，臨床應用前景廣闊[38]。LiverLab對肝硬化結節(jié)鐵質及脂肪的定量分析可以為結節(jié)性質的判定提供更全面的信息，有利于早期診斷癌變結節(jié)。

DCE-MRI、IVIM、DKI、T1 mapping、LiverLab等參數(shù)定量對肝硬化結節(jié)、SHCC和HCC的診斷及鑒別診斷有一定的價值，對肝硬化結節(jié)早期癌變的診斷和鑒別診斷各有優(yōu)勢和不足，對于HGDN和SHCC的鑒別仍然是一個需要解決的問題。IVIM參數(shù)f及D*在肝臟腫瘤等病變的應用還需大量探索，DKI參數(shù)Kapp評估肝癌MVI還需更深入的研究，T1 mapping參數(shù)有望在HCC手術前預測腫瘤分級，指導臨床選擇治療方案，LiverLab技術可以提供更全面的信息，有望實現(xiàn)肝臟結節(jié)的定性以及鑒別，未來可能作為肝臟穿刺活檢的替代方法，使病人獲益。近年來，多模態(tài)影像成像技術的聯(lián)合逐漸成為研究熱點，聯(lián)合兩種或兩種以上MRI參數(shù)可以在時間、空間分辨率上優(yōu)勢互補，有望更精準的診斷腫瘤等疾病。

利益沖突：無。