DWI在前列腺癌診斷中的研究進展

陳雨菲，劉劍羽

前列腺癌是世界上男性發病率第二的癌癥[1]，在我國，前列腺癌的發病率和死亡率也呈上升趨勢[2]。磁共振成像對前列腺的解剖結構顯示良好，其功能序列可間接反映組織微觀結構的變化，在前列腺癌的診斷中具有獨特的優勢。其中，擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)作為MRI功能成像序列中的一種，可無創地檢測組織中水分子的擴散水平，間接反映組織微觀結構的變化，有廣泛的應用價值。DWI最初主要應用于腦組織的研究中，在上世紀90年代，DWI開始應用于腦外的器官和組織，包括盆腔臟器如前列腺等[3]。之后，隨著成像技術的日益發展，DWI的采集速度加快，圖像質量大幅提升，DWI在前列腺癌中的應用價值也得到了多數研究的肯定[4]。目前，DWI在前列腺MRI檢查中占據重要地位，是第二版前列腺影像報告和數據系統(PI-RADS v2)中評估前列腺外周帶的主要序列，也是移行帶評估的參考序列[5]。近年來，DWI提出了多種數學模型，包括傳統單指數模型、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)和體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型等，給DWI提供了更多參數信息，對組織水分子擴散的描述也更加精確，有望進一步提高DWI的應用價值。

1 DWI原理及常見模型

1.1 DWI成像原理

水分子擴散，是指組織中水分子一種隨機、無規律的熱運動，即布朗運動。而擴散的方向和幅度，會受到生物膜、組織中疏水性大分子等水分子所處環境的影響。DWI通過在序列中施加擴散敏感梯度場，使隨機運動的水分子失相位，從而引起信號的衰減。且水分子擴散程度越大，信號衰減越明顯。

擴散敏感梯度場本身可疊加在任何脈沖序列上。由于擴散敏感梯度不僅對水分子擴散敏感，對宏觀運動也很敏感，為了減少宏觀運動對圖像的影響，推薦采用采集速度較快的自旋回波平面回波成像(spinecho echo planar imaging，SE-EPI)作為DWI圖像的掃描序列。前列腺DWI檢查的推薦掃描參數[5]為：TE≤90 ms，TR≥3000 ms，層厚≤4mm，零間距，視野16～22 cm。不同數學模型在掃描階段均采用上述推薦的序列及參數。

調節擴散敏感梯度場的持續時間、強度和間隔時間，可使DWI序列對水分子擴散的敏感程度發生變化，并用擴散敏感因子(b值)來表示。b值越大，DWI序列對水分子擴散越敏感，信號衰減越明顯。在一定范圍內，選擇的b值越高，正常組織與異常組織間的對比更大，更利于疾病的診斷[6]。但隨著b值增高，圖像的信噪比降低，圖像質量的下降反而會對診斷造成影響[7]。對于前列腺檢查的最適b值，不同的研究給出了不同的結果[7-9]，這可能與患者之間的個體差異，不同機器的型號、參數不同等原因相關。但總的來說，應在保持信噪比的前提下，選擇盡量較高的b值。PI-RADS v2中給出建議，在信噪比允許的情況下，b值應選擇在1400～2000 s/mm2范圍內或更高[5]。

1.2 DWI應用于前列腺癌的理論基礎

相比于正常前列腺組織，前列腺癌的細胞體積小，核漿比大，且癌組織的細胞外間質成分減少，細胞間排布緊密，因此前列腺癌組織的細胞密度明顯增大[10]。細胞密度的增加意味著細胞膜對水分子運動的阻礙作用越強，因此前列腺癌呈相對擴散受限的狀態，在DWI圖像上即表現為信號增高。

1.3 DWI常見數學模型

DWI可通過信號強度的不同直觀地觀察出組織中是否存在水分子擴散受限的病灶，但并不能對其進行量化。若要進行定量測量，則需要用數學模型對組織中水分子擴散的狀態進行模擬，并利用不同b值DWI圖像信號強度的變化計算出相應的參數。目前常見的數學模型有以下幾種：

1.3.1 傳統單指數模型

最早由Stejskal等[11]于1965年提出。傳統單指數模型為目前臨床上應用最廣泛的模型。在該模型中，不對信號衰減的多種原因進行區分，通過不同b值的圖像數據，計算出組織總體的水分子擴散水平，并以表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)來表示。若將每個像素計算得到的ADC值以圖像形式呈現，即得到ADC圖。

為了計算出ADC值，至少需要2個b值，或使用多個b值進行回歸擬合計算。選擇的b值數量越多，計算出的ADC值信度和效度就越高，但不同數量b值計算出的ADC值診斷和鑒別診斷前列腺癌的能力并無差異[12]。因此，為了縮短檢查時間，仍推薦使用2個b值進行DWI的掃描。目前，PI-RADS v2中推薦用于生成ADC圖的2個b值分別為50～100 s/mm2和800～1000 s/mm2[5]。

傳統單指數模型將組織中水分子擴散的模式理想化處理，更易理解，且雙b值圖像的采集時間短，生成的ADC圖的圖像質量也高于其他復雜模型的參數圖，在臨床上被廣泛使用，也是目前研究最多的模型。但單指數模型忽視了組織結構的復雜性對水分子擴散的影響，提供的信息相對單一，也不夠精確。

1.3.2 擴散張量成像

在傳統單指數模型中，忽視了水分子在各個方向上擴散程度的異質性。為了探究這種差異，Basser等[13]于1994年提出了DTI模型。DTI在傳統DWI的基礎上，向至少6個不同的方向上施加擴散敏感梯度場，從而得到水分子在不同方向上的擴散信息。在DTI中，最常見的參數為各向異性分數(fractional anisotropy，FA)，代表水分子向各個方向擴散的異性程度。利用各個體素的水分子擴散方向信息，還可繪制出組織的纖維示蹤圖。

DTI在各個方向上仍采用單指數模型，因此b值的選擇原則與傳統單指數模型相同。

DTI是傳統單指數模型的延伸，除了ADC值，還可額外獲得組織水分子擴散的方向信息。利用纖維示蹤圖可直觀地觀察組織中的纖維分布走向、疏密等。但DTI仍符合單指數模型，當b值超出一定范圍后，DWI信號衰減將會偏離單指數模型[14]，計算出的參數也會產生誤差。

1.3.3 擴散峰度成像

DKI模型最早由Jensen等[15]于2005年提出，是在DTI基礎上的進一步延伸。在前幾種模型中，假定水分子擴散符合完全隨機的布朗運動，即水分子擴散到周圍空間各個點的概率符合高斯分布。而實際上，由于組織結構的復雜性，水分子擴散會不同程度偏離高斯分布。DKI用擴散峰度(K)來反映這種擴散的不均勻性，用Dk代表經過非高斯分布矯正過后的平均擴散率。

根據Jensen等[15]的研究，當b值較高時，DWI信號衰減才會明顯偏離高斯分布。因此，DKI往往選取較高的b值。在目前已有的研究中，選取的b值數量為3～13個(至少3個)，最高b值800～2300 s/mm2(多數≥1500 s/mm2)。Merisaari等[12]的研究推薦，選擇5～7個b值，分布在0～100 s/mm2，300～900 s/mm2，且最高b值選擇2000 s/mm2時，DKI的可重復性和診斷能力較好。

DKI模型除了可以得到DTI的參數，還可得到組織中水分子擴散偏離高斯分布的程度，能更好地對高b值范圍時DWI信號的衰減進行擬合。但DKI不能解釋低b值時DWI信號迅速衰減的原因。

1.3.4 體素內不相干運動模型

在DWI成像時，擴散敏感梯度場不僅對組織本身的水分子擴散敏感，組織中的微循環灌注亦會引起DWI信號的減低。1988年，Le Bihan等[16]將這兩個成分分開，提出了IVIM模型。在IVIM模型中，分別用擴散系數(D)來表示組織本身的水分子擴散，用偽擴散系數(D*)來表示微循環灌注，并以灌注分數(f)來表示微循環所引起的擴散效應占總體擴散效應的比值。

在b值較低(≤200 s/mm2)時，DWI信號主要受微循環灌注的影響，而b值較高時，DWI信號的衰減會偏離高斯分布[16]。因此，為了保證IVIM模型的準確性，通常選取較低的b值。在目前已有的研究中，選取的b值數量為4～11個(至少4個)，且保證有較低的b值(≤200 s/mm2)來反映微循環灌注，最高b值多為750～1000s/mm2。

該模型在分析組織水分子擴散能力時，去除了微循環灌注的影響，同時，還可在無創的條件下利用低b值圖像獲取組織的血流灌注信息。但無論選擇何種b值組合，IVIM檢查的參數可重復性始終較差[12]，這或許與低b值DWI圖像本身的可重復性差有關。

1.3.5 其他模型

還有研究者嘗試將其他模型應用于前列腺癌中，如拉伸指數模型、VERDICT模型等。但目前關于這些模型的研究較少，在此不做詳述。

2 DWI在前列腺癌診斷中的應用進展

2.1 前列腺癌的檢出

目前，前列腺癌的主要診斷依據為：直腸指診、血清PSA和經直腸超聲(TRUS)引導下前列腺穿刺活檢術。其中前兩者為篩查手段，后者為確診手段。穿刺活檢術的假陰性率高[17]，是一直困擾臨床的問題之一。反復穿刺也給患者帶來了諸多痛苦和負擔。

通常，在常規的T2WI序列上，即可發現部分穿刺活檢漏診的病變[18]。但T2WI仍會漏診部分癌灶，如發生在移行帶的癌，常因處于移行帶增生的混雜背景中而難以發現，一些外周帶的癌也常常隱藏在前列腺炎的低信號中。而DWI可幫助發現這些病灶。Katahira等[19]分別對以下3種方法的診斷能力進行分析：單獨使用T2WI，T2WI聯合DWI (b=1000 s/mm2)和T2WI聯合高b值DWI (b=2000 s/mm2)，結果發現三者的靈敏度分別為52.2%、61.2%和73.2%。對比可見，T2WI聯合DWI可提高MRI檢出前列腺癌的能力，且b值較高時效果更好。但DWI圖像空間分辨率低，對磁場不均的敏感性高，因此仍會遺漏部分體積較小或Gleason評分較低的前列腺癌[20]，是DWI檢查的不足之處。

利用不同的數學模型，可計算出不同的參數，并得到相應的參數圖，幫助前列腺癌的檢出。Rosenkrantz等[21]對共132個外周帶癌灶的圖像進行分析發現，其中有35個癌灶在DWI圖像上不可見，而在ADC圖像上可見(呈低信號)，說明傳統單指數模型的ADC圖可提高DWI檢出前列腺癌的能力。在DTI中，Park等[22]報道，T2WI聯合DTI (包括DWI圖、ADC圖和FA圖)預測中央腺體癌的能力要強于單獨使用T2WI(曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.723、0.664，P＜0.001)。至于IVIM，其參數圖D圖、D*圖和f圖的變異度較大，圖像質量相對較低，檢出前列腺癌的能力不如傳統單指數模型的ADC圖[23]。目前，針對DKI的研究多集中在前列腺癌灶的定量分析上，尚未見到用DKI參數圖來輔助檢出前列腺癌的研究。

2.2 前列腺癌的診斷與鑒別診斷

前列腺癌在T2WI上表現為低信號，在DWI上表現為高信號，其ADC圖信號低于良性前列腺組織[24]。但其他良性疾病如前列腺炎、前列腺增生等，亦可與前列腺癌有類似的表現[25]。利用DWI傳統單指數模型的定量分析功能，可給前列腺癌的診斷及鑒別診斷提供一定的幫助。

研究表明，前列腺癌的ADC值要低于前列腺炎和前列腺增生的ADC值，但前列腺癌與兩者之間的ADC值存在部分重疊[26-27]。另外，計算出的ADC值，還會受到b值[28]、患者和檢查設備之間差異[29]等因素的影響。因此難以找到一個絕對的截斷值來區分癌與良性病變，只能給出一個參考值來輔助診斷及鑒別診斷。在PI-RADS v2中，推薦外周帶前列腺癌的截斷值為750～900 μm2/sec[5]。

新模型的出現，提供了更多信息，對真實情況的描述也更加精確，因此有望提高DWI診斷前列腺癌的能力。

DTI在傳統單指數模型的基礎上，提供了水分子擴散的方向信息，FA值可反應組織的異質性。但前列腺癌FA值的變化，目前存在較大爭議。Manenti等[30]的研究結果表明，外周帶癌的FA要低于正常前列腺組織。而Gurses等[31]則得到了完全相反的結果，即前列腺癌的FA 值高于良性組織。Uribe等[32]則認為，但體內前列腺癌FA值的升高主要是由信噪比降低引起的，而并非癌癥自身的特性。因此FA值是否具有臨床意義仍需進一步研究。在DTI模型中，還可根據纖維示蹤圖，較為直觀地顯示組織內纖維的走形、疏密等情況。Tian等[33]報道，前列腺癌會影響纖維束的排布，隨著前列腺癌級別的增高，纖維束逐漸變稀疏，并有不同程度的紊亂變形，甚至出現纖維束的中斷和消失。但這種方法的主觀性較強，且不能進行定量的數據分析。

在DKI中，提供了組織水分子擴散偏離高斯分布的程度，并以K表示。通常認為，前列腺癌的Dk降低，K值升高，且Dk值與ADC值的診斷能力相近[34]。一些研究表明，K值在診斷前列腺癌方面要優于傳統單指數模型的ADC值。Rosenkrantz等[34]報道，當在特異性不變的情況下，K值診斷前列腺癌的敏感性要明顯高于ADC值(b=0～2000 s/mm2)。Mazzoni等[35]認為，b值可影響K值的診斷能力，當b值較高(0～1800、0～2300 s/mm2)時，K診斷前列腺癌的準確性要大于ADC值，但b值較小(0～800 s/mm2)時，K值與ADC值之間無顯著差異。

在IVIM中，D值的變化類似于ADC值，且兩者診斷價值相當[36]。同時，IVIM還可以在不注射造影劑的情況下得到組織的灌注信息，是IVIM的優勢所在。Pang等[14]對33名前列腺癌患者的IVIM和動態增強檢查進行研究發現，前列腺癌的f值升高，且f值與動態增強的Ktrans值相關，說明f值可一定程度上體現組織的灌注水平。Valerio等[36]報道，前列腺癌的D*要高于正常前列腺組織。這些結論與前列腺癌血管密度增大的變化相一致。對于無法進行動態增強檢查的患者，這將是IVIM作為替代檢查的依據。但對于D*和f的變化，仍有一些不同的觀點。Shinmoto等[37]認為，D*的變異度過高，本身不具有臨床意義。也有研究結果表明前列腺癌的f值較正常組織減低[23]。針對f值與D*的爭議，或許與IVIM檢查選擇的b值范圍有關。目前大多數研究選取的b值最高值為800或1000 s/mm2，而Pang等[14]認為，去掉最高b值(b=750 s/mm2)后，癌區與非癌區f值的差異更明顯，且f值與動態增強掃描參數的相關性也更高。IVIM應選取的b值個數以及適宜范圍仍需要進一步研究探討。

2.3 前列腺癌侵襲性的評估

前列腺癌的侵襲性，是臨床治療方案的選擇及預后判斷的重要因素。在臨床上，常用Gleason評分來評價前列腺癌的侵襲性[38]。Gleason評分分別對組織中的主要組織結構和次要組織結構進行評分，范圍為1～5分，分數越高，代表分化程度越低，惡性程度越高。兩個分數相加，為最終評分(如3+4=7，其中3為主要組織結構評分，4為次要組織結構評分，7為總分)。通常，7分以下為低級別癌，7分及7分以上為高級別癌。高級別前列腺癌往往需要手術、放療等更積極的治療措施，而符合一定條件的低級別前列腺癌可僅進行主動監測。因此，準確地區分兩者可幫助醫師選擇更恰當的治療方式。

術前獲得Gleason評分的唯一方式是TRUS引導下穿刺活檢，但由于穿刺活檢的不全面性，術后的Gleason評分常發生變化。Bittencourt等[39]報道，ADC值與術后Gleason評分呈負相關(r=-0.63，P＜0.01)，而穿刺活檢Gleason評分結果與術后結果無明顯相關性，且ADC值區分低級別和高級別前列腺癌的能力強于穿刺活檢Gleason評分(AUC分別為0.82、0.46)。Park等[40]對132例術前Gleason評分＜7分的前列腺癌患者進行分析，發現46.1%的患者發生了術后升級，而這部分患者病灶的ADC值明顯低于不發生術后升級的患者。說明在選擇治療方案時，參考ADC值可一定程度上減少因保守治療而造成的病情延誤。對于主動監測中的患者，Henderson等[41]進行了一項中位數9.5年的長期隨訪研究，結果表明，ADC值的減低也是預測前列腺癌侵襲性進展的良好指標。

在其他模型中，一些參數在侵襲性評估方面展現出了更優于ADC值的能力。Rosenkrantz等[34]報道，DKI中的K值可區分低級別和高級別前列腺癌，且其能力要高于ADC值(AUC分別為0.70、0.62，P=0.010)。Zhang等[42]報道，IVIM中的D值 與Gleason評分的相關性要高于ADC值(r分別為-0.662、-0.553)，D值區分低級別和中/高級別前列腺癌的能力也更強(AUC分別為0.92、0.81，P＜0.05)。但這些報道仍為少數，各新模型相比于傳統單指數模型的優勢仍需要更多研究進行支持。

綜上所述，DWI在前列腺癌的診斷中有重要作用。目前，除了傳統單指數模型，一些新的模型如DTI、DKI和IVIM模型在前列腺癌中的應用也得到了廣泛的研究。利用DWI圖及不同模型的參數圖，可提高前列腺癌的檢出率。對不同模型進行定量分析，可得到多種不同的參數，并可用這些參數來提高DWI診斷及鑒別診斷前列腺癌的能力和DWI評估前列腺癌侵襲性的能力。相比于傳統單指數模型，DTI、DKI、IVIM等新函數模型能更準確地描述組織中水分子擴散的情況，提供更多信息。已有部分研究顯示出這些模型相對于傳統單指數模型的優越性，但仍需要更多、更大量的研究結果支持。

利益沖突：無。