從氣虛毒瘀探討自噬在糖尿病腎病中的作用

楊 芳，趙 磊，慕楊娜，范欣霞 ，趙 越，陸 健，張立德

（1.遼寧中醫藥大學附屬第二醫院，沈陽 110034；2.遼寧中醫藥大學，沈陽 110847；3.沈陽市第七人民醫院，沈陽 110003）

近年來，糖尿病（diabetic mellitus，DM）發病率逐年增加，國際糖尿病聯合會報道顯示（diabetic nephropathy，DN）是DM最常見、最嚴重的微血管并發癥之一，也是造成我國終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的首要原因。DN病理過程極其復雜，至今尚未完全闡明，因此，臨床上迫切需要尋找基于DN發病機制的新的防治靶點。基于中醫學整體觀指導的陰陽平衡及氣化理論，以及中藥復方防治疾病多途徑、多靶點的藥理作用特點，中醫藥在防治DN中體現出其特點和優勢，或可成為闡發中醫藥臨床優勢病種及良好切入點。

細胞自噬（autophagy）成為近年來的研究熱點，研究顯示，自噬參與DN的病理生理進程[2]。自噬是細胞的生存機制，在真核細胞內普遍存在，通過自噬清除細胞內受損或無用的成分，在維持細胞存活、更新、物質再利用和內環境穩定中起著重要作用。自噬不足或自噬過度都可以導致細胞病變，甚至死亡。因此，自噬是維持內環境穩態所必須的。自噬功能的異常將會導致精細調控內環境穩定的合成、降解過程失衡，從而形成病理產物的積聚而發生各種疾病。從“自噬”一開始被發現，便受到DN學者們的關注。糖代謝異常對腎臟細胞穩態產生嚴重的影響，自噬過程參與其中，而這種病理產物的積聚，與中醫學的氣化功能失常所產生的痰濁、水濕、瘀血等有著異曲同工之處。因而，細胞自噬理論對于中醫藥防治DN具有一定的現實意義，現論述如下。

1 細胞自噬與早期DN的重要病因——飲食不節

DN是現代醫學病名，在歷代中醫古籍中并未見此病名，但根據其病因及臨床表現，可將其歸屬于中醫“消渴”“水腫”“虛勞”等范疇。中醫學病因可歸納為飲食不節、勞逸過度、情志失調、五臟虛弱、瘀血內存等方面。其中，飲食失調是早期DN的重要病因，DN的發生與其有著直接的因果關系[3]，這一觀點在《素問·奇病篇》中早已有相關記載。現代醫學認為，飲食不當可引起肝臟調節肝糖原的合成與釋放功能減低及脂質代謝紊亂，導致胰島素抵抗或分泌缺陷，糖耐量減低而最終形成DN。飲食不節，必然損傷脾胃，精微失攝而下陷流失遂成尿糖、津液不能上輸可見口干口渴欲飲、散精無權精微不布故見四肢倦怠無力。現代研究表明，飲食不節導致的內臟脂肪增加與胰島素抵抗相關[4]，內臟脂肪比率增加是DN的重要危險因素。同時，長期高脂飲食的動物模型顯示，細胞自噬受損，并伴有胰島素抵抗[5]，而自噬受損也會加重脂肪沉積和胰島素抵抗。反之，脂肪沉積和胰島素抵抗也可能是造成自噬損傷的原因。

營養過剩被認為是DN的發病機制，而自噬在該機制中起著重要作用。血脂異常是DN的危險因素[6]。糖尿病的脂毒性假說由Mc Garry提出[7]，從其形成和發病機制看，可以歸入中醫理論“毒”的概念范疇。脂毒損傷腎絡是DN的發病機制之一[8]。相關研究顯示，DN患者血脂異常與尿蛋白呈正相關：隨著蛋白尿的增多，血脂異常更為顯著；血脂異常能夠進一步加重DN進展[9]。長期高脂飲食，會出現細胞自噬受損傷、伴有胰島素抵抗[5]。同時，自噬損傷會加重胰島素抵抗；反之，脂肪沉積、胰島素抵抗也可能導致自噬損傷。在近曲小管、集合管，尤其是足細胞等腎臟不同部位，已經觀察到自噬。細胞自噬對于維持上述部位的穩態至關重要。

節制飲食、限制能量可以對DN腎臟損傷起保護作用，而自噬激活對于低等生物，甚至哺乳動物的能量限制同樣發揮重要作用，因此，激活自噬有可能成為DN的潛在治療靶點。中醫學認為，飲食不節是DN的重要病因。細胞自噬理論印證了中醫學強調的飲食適度的科學性及合理性。

2 細胞自噬與早期DN的重要病機——本虛標實

歷代醫家對DN的病機認識雖不一致，但本虛標實、虛實夾雜目前已達成共識。筆者在臨床中也發現，DN大多數患者是本虛標實。本虛多表現為脾腎虧虛、氣陰兩虛、肝腎兩虛、五臟氣血陰陽俱虛等，標實表現為痰濁、水濕、瘀血、濕熱、濁毒等。中醫理論以腎脾為先后天之本，此二臟在DN的發病中尤其重要。有學者提出，脾腎虧虛為病機之本，為發病的前提和基礎：脾虛為發病的始動因素，腎虛為發病之關鍵[3]。正如明·趙獻可在《醫貫·消渴論》中有相關記載；《太平圣惠方》則認為三消“本起腎虛，或食肥美之所發也”。先天不足，后天失養，氣血不歸正化，痰濕、瘀血、濁毒等實邪內積，日久則發生DN。由此可見，毒瘀阻絡為病機之標，治療上以益氣解毒活絡為原則，通補結合，以此來防治早期DN取得了較好的療效[10]，因此，我們認為“氣虛毒瘀”是DN的中醫病因病機。

細胞自噬是細胞通過膜結構包裹部分胞質、細胞器形成自噬體（autophagyosome），結合內涵體（endosome）形成自噬內涵體（amphisomes），運送至溶酶體中降解內容物，回收利用大分子為細胞提供代謝所需物質和能量，從而實現細胞內穩態和細胞器更新。自噬是細胞程序性調控的重要生命活動，是細胞在饑餓、衰老等自穩態發生改變，或因缺血缺氧，或者在情志、壓力等應激因素等刺激下發生的，以及機體長期處于營養及能量供給過剩的狀態下，細胞的合成和分解代謝均處于旺盛狀態，錯誤折疊與修飾的蛋白質機會增多。自噬調節能力的異常將會導致降解功能受損，衰老的細胞器、錯誤折疊的蛋白質等病理“垃圾”在體內堆積。這些“垃圾”屬于中醫內生之“毒”“瘀”范疇。相反，若自噬功能正常，病理“垃圾”得以及時清除，機體內環境維持穩態。比較細胞自噬與中醫之氣化理論發現，二者有著相關性。自噬被視為“氣化功能”的微觀體現。細胞自噬與中醫氣虛環境下，通過“精化氣”以維持機體生命活動并維持內環境平衡的機制相一致[11]。

因此，筆者認為，自噬是中醫學“氣虛毒瘀”理論在細胞微觀層面上的體現，與DN的中醫學病機相一致，細胞自噬理論進一步從微觀層面上詮釋DN的發病過程。

3 從“氣虛毒瘀”機制與細胞自噬微觀聯系探索DN的治療

作為科學領域的六大研究方向之一，自噬在醫藥領域越來越受到重視，目前已成為DN的研究熱點，自噬在DN中的作用已得到廣泛認可。到目前為止，西醫藥并不能完全阻止DN的進程，且昂貴的費用及長期服用藥物可能會產生某些不良反應也限制了其發展。近年研究發現，中醫藥因其“整體觀念”“辨證論治”等特點以及“治未病”理論，在早期DN的預防及防止其進一步發展和傳變中體現出較大優勢。作為機體的主要防御機制之一，自噬在DN中扮演著重要角色。研究發現，對自噬起重要調控作用的一些營養信號通路可能參與DN的進程，有望成為其新的防治靶點。無論是胰島β細胞的固有存在的自噬，還是外界壓力誘導其發生的自噬，都與β細胞功能密切相關：在維持胰島β細胞正常結構和功能及內環境穩定的同時，也可能加劇胰島β細胞團的缺失。此外，胰島素抵抗與胰島β細胞自噬也相互作用。排除足細胞Atg5基因，自噬可以保護小鼠的腎臟，減少蛋白尿的產生[12]，同樣的保護作用也發生在腎小管。益氣解毒活絡中藥在治療早期DN中占有重要地位，對改善早期DN患者臨床癥狀及實驗性早期DN大鼠糖脂代謝可能與調節細胞自噬有關。

早期DN的“氣虛毒瘀”病機與細胞自噬功能的作用機制相一致，自噬過程解釋了益氣解毒活絡中藥的微觀作用機制。因此從“氣虛毒瘀”理論探討自噬在早期DN中的作用，有助于開辟中醫藥防治早期DN的新思路。