一例脊髓性肌萎縮癥患者助孕引發的生殖、倫理思考

朱蕾，唐蓉，顏軍昊

(山東大學附屬生殖醫院，濟南 250001)

脊髓性肌萎縮癥(SMA)是由運動神經元SMN1基因的缺失或突變引起的一種常染色體隱性疾病，主要表現為軀干或四肢的肌肉無力和萎縮[1]。SMN2基因為SMN1的高同源性拷貝基因，決定疾病的嚴重程度，主要的2個差異堿基(共5個堿基差異)位于第7和第8號外顯子[2]。SMA在嬰幼兒致死性遺傳病中排名首位，目前無有效治療方式。

一、病例特點及分析

患者夫婦(未發SMA)于2005年12月足月妊娠順產1女，診為SMA，查SMN1基因為第7、8外顯子大片段純合缺失突變。女方SMN1基因第7、8外顯子大片段純合缺失突變，男方SMN1基因第7、8外顯子大片段雜合缺失突變。2013年7月孕20周行羊水穿刺基因檢測提示：胎兒SMN1基因外顯子7純合性缺失，行引產術。2014年3月孕50 d因胚胎停育行清宮術。2014年10月妊娠10周時行絨毛穿刺，基因檢測結果胎兒SMN1基因外顯子7純合性缺失，行引產術。2015年來我院咨詢是否可通過輔助生殖技術生育健康子代。

二、是否可行植入前基因檢測(PGT)？

檢測在染色體特定位置上引發疾病的基因，即單基因疾病的檢測，是PGT技術的適應證之一，適用人群為單基因病患者或者攜帶者。此種目的PGT通常用于一些早發、嚴重疾病(致殘或者致死)的檢測，這些疾病多在孩子出生后很快就發病。但相同的疾病在不同個體中的體現有所不同，醫生并不總能準確地預測子代是否患病及所患疾病的分型。另PGT受精方式為卵胞漿內單精子注射(ICSI)，而ICSI及早期胚胎的活檢技術的安全性、是否影響胚胎的后續分裂發育、囊胚形成率都備受關注。一項隨機對照實驗研究顯示PGT出生子代(隨訪至2歲)與常規助孕出生的孩子相比神經學最佳評分略低，其它主要形態學指標無異常[3]。且早期胚胎的生物學定位尚不明確，是人？還是無意識的多細胞個體？取樣是否侵犯其人身、生命權？所以單基因病的檢測本身也會引起倫理爭議。

2008年全美醫學遺傳學會建議對SMA高風險的胎兒實施植入前診斷或產前診斷。邢燕蒙等[4]總結國內外SMNl純合缺失卻無臨床癥狀的個案報道共35例，發現80%以上為女性。此病例的先證者STR位點在SMN1基因處發生了重組，父親來源STR位點在SMN1基因處發生了單體重組，增加了不確定性，需增加更密集STR位點檢測來確定是否可進行PGT；另外，母源基因型與表型不符，PGT檢測風險會提高。因此，通過PGT獲得不攜帶致病基因后代的難度大。生殖遺傳咨詢建議不行PGT，是否采取其他方式(如使用供精或者供卵)生育后代存在爭議，遂提交倫理委員會審議。

三、助孕引發的倫理討論

(一)是否供精治療？

對于男性染色體異常通過PGT 技術尚無法篩選者，考慮子代安全性，可借助于供精者精子實行輔助生殖以獲得健康子代(供精指征之一：男方有不宜生育的遺傳性疾病)。而供精伴隨著婚姻外提供遺傳物質的“生物學父親”的介入，打破了傳統家庭的雙親理念，是否告知子代真實的出生情況，各國現行政策不同，全球并無共識。為減少家庭關系的復雜性，我國供受雙方采取雙盲的原則、醫院工作人員秉承保密的原則，但仍無法避免受供雙方的隱私權和子代的知情權之間的矛盾。有學者認為，隱瞞生物學出生信息的做法侵犯了子代的知情權與自主權，使其在不知情、無選擇的情況下多了生物遺傳學父親；而另有學者認為，隱瞞供精事實可以保護受供雙方隱私，在不傷害供者家庭婚姻現狀的基礎上減少對受者家庭成員的心理損傷，避免社會輿論的壓力，有利于子代的成長與發展[5]。

拋開供精本身引發的倫理爭議，本例患者是否可行供精治療？普通人群的SMN基因缺失的攜帶率為1/40～1/50，且目前人類精子庫均未對供精者進行此基因篩查(國家要求僅對染色體核型進行分析)，如果采用供精治療，后代發病的風險仍高。那么，是否因此風險就避免高風險兒的孕育？有專家質疑，隨著醫學的進步和發展，人們所追求的“優生”已經人為地剝奪了有缺陷兒童的出生，是否也意味著扼殺了“霍金、梵高”的再現？另外，隨著醫療科技的進步，現今的疑難病在未來是有希望治愈的。但結合患者夫婦病史，再孕育1名SMA患兒，對于這個家庭無疑是雪上加霜。為降低發病風險，考慮是否可對供精者進行該病致病基因篩查。而基因篩查又面臨很多實際問題。首先，選樣問題：采用供精者血液標本還是精子進行檢查？其次，篩選的費用問題：篩查費用誰來承擔？再次，篩選結果引發的后續問題：篩查后的供精標本如存在SMN基因的缺失，為避免接受該供精患者后代SMA的發生，是否將該精液標本淘汰？而對于已經使用該標本妊娠的患者是否告知檢測結果及子代存在的風險？如果不告知，是否侵犯了受者的知情權？如選擇告知，目前此疾病尚無有效治療方案，是否給此家庭又帶來了精神方面的壓力？另外，對提供精液標本的供精者是否需告知檢測結果，建議供精者今后婚育時做遺傳咨詢或產前診斷？

(二)能否供卵治療？

一方面，供卵本身將第三者的基因引入，本身存在類似供精的倫理爭議，供卵的應用仍無法避免是否進行基因篩查所面臨的尷尬局面。另一方面，我國法律嚴禁商業化供卵，對贈卵的人群、捐贈條件也進行了較為嚴格的限制，目前贈卵只限于人類輔助生殖治療周期中剩余的卵母細胞，且每周期取成熟卵母細胞數大于20并保留15個以上才可進行卵母細胞捐贈[6]。所以供卵治療面臨卵母細胞稀缺的困難，贈卵需要漫長的等待時間。

配子捐贈本身已違背了人類進化發展中自然選擇的原則，存在激發人為選擇后代基因的可能，即“完美子代”、“定制子代”的產生。

(三)能否供胚治療？

2009年5月美國佐治亞州通過了《收養選擇法案》，首次將不育夫婦收養輔助生殖技術下剩余的胚胎合法化。供胚涉及的倫理問題包括：胚胎的社會生物學地位；子代的撫養問題；子代與其遺傳學父母親、社會學父母親的關系問題等。目前我國并沒有胚胎收養與捐贈的相關法律文件，現行的《人類輔助生殖技術管理辦法》是禁止胚胎贈送的。

(四)倫理委員會討論意見及患者選擇

由于本案例中妻子基因型與表型不相符，丈夫可能存在基因的重組與突變，PGT獲得正常子代的可能性小，且費用高，生殖遺傳專家建議不行PGT檢測。如果選擇供精治療，對標本進行篩查，面臨高額篩查費用、是否滿足三方(供精者、已受精者、潛在受精者)知情同意的艱難選擇。遵循人類輔助生殖技術和人類精子庫七大倫理原則[7]，以有利于患者為基本原則，倫理委員會最終討論意見：(1)可考慮供精+供卵(告知卵子來源困難)；(2)可考慮供精(不對供精標本進行檢測)治療，告知后代仍有發病風險，妊娠后建議產前診斷降低患兒出生的風險，但無法避免供精帶來的倫理問題；(3)建議最好考慮領養子女。

患者夫婦商議后選擇放棄助孕治療。

四、結語

對因染色體疾病尋求助孕的患者，首先應行生殖遺傳咨詢，了解導致其生殖障礙的疾病的致病基因、遺傳方式，評估其再發風險。助孕前告知植入前遺傳學篩查的必要性及可行性，對于有生育嚴重或者致命缺陷兒的夫婦是很有必要的。對于特殊病例，生殖遺傳咨詢仍無法給出明確方案，需上報倫理委員會。倫理委員會應及時召開議會，依照相關法律條文并遵循相關倫理原則，分析權衡各種方案的利弊后給予書面的審議報告。為保障患者的合法權益，避免醫療糾紛，可建議患者回診，由提交倫理申請的醫師予詳細講解，讓患者對進一步治療可采用的各種方案的可行性、成功率、費用、子代存在的風險有一個客觀、全面及理性的認識，從而做出符合夫婦意愿的合理選擇。