惡性卵巢甲狀腺腫的診治進展

陳欣，郎景和，劉海元

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

卵巢甲狀腺腫(struma ovarii，SO)是一種少見的卵巢單胚層畸胎瘤，主要(超過50%)或完全由甲狀腺組織構成[1]，占所有卵巢腫瘤的0.5%～1%、卵巢畸胎瘤的5%[2-3]。而對于甲狀腺組織不足50%，但甲狀腺組織在組織學上或生物學上表現惡性的畸胎瘤，也被認為是卵巢甲狀腺腫[4-5]。惡性卵巢甲狀腺腫(malignant struma ovarii，MSO)占卵巢甲狀腺腫5%～10%，多指符合惡性甲狀腺腫瘤診斷標準(組織學惡性)或有遠處侵襲轉移表現(生物學惡性)的卵巢甲狀腺腫[6]，目前報道不足300例[7]。過去文獻中常誤用惡性卵巢甲狀腺腫描述卵巢甲狀腺類癌或髓樣癌，故有學者認為“起源于卵巢的甲狀腺型癌(thyroid-type carcinoma originating in struma ovarii)”更為準確[4]。本文就MSO的臨床特征、病理特征、影像學特征、治療及預后等方面作綜述，以期提高對MSO的認識，從而為臨床工作提供幫助。

一、臨床特征

MSO好發于40～50歲女性，文獻報道年齡12～79歲不等，平均年齡43歲，中位年齡48歲[7-9]。MSO早期通常缺乏特異性臨床癥狀，最常見的癥狀為盆腔包塊、腹痛及月經紊亂[9]。絕大多數MSO為單側，左側多于右側[9-10]，7%為雙側[1]；CA125多在正常范圍內，僅35%患者合并CA125升高[7]；約17%的人合并假梅格思綜合征(pseudo Meigs syndrome)，表現腹水、胸水和CA125升高，這類患者常因腹水和包塊而出現下腹脹痛、食欲差、腹圍增加，癥狀類似于晚期卵巢癌，但腹水中很少發現腫瘤細胞[3]。約9%的MSO患者同時伴有原發性頸部甲狀腺癌[7]。MSO合并甲狀腺機能亢進約占5%～8%[3，9]，具體機制不明，但可能與頸部甲狀腺導致的甲狀腺機能亢進機制不同[11]。

MSO與其他卵巢惡性腫瘤的生物學行為相似。MSO可通過淋巴系統轉移至盆腔或腹主動脈旁淋巴結，可直接種植于大網膜、腹腔和對側卵巢，可通過血行轉移至骨、腦、肺和肝臟[12-13]。有文獻報道，粘連、腹水(≥1 L)、卵巢漿膜破損(包括囊腫剔除)及甲狀腺成分的大小(非卵巢畸胎瘤大小)可預測MSO的惡性行為[1，14]。

二、病理特征及分子遺傳學

大體上，MSO腫瘤大小(10.5±4.7)cm[15]。腫瘤通常為褐色或綠褐色，主要為固體和膠質，有些表現為包含棕色或綠色凝膠狀液體的單房或多房囊腫。轉移或種植病灶的大體特征與原發腫瘤不同，多為固體結節，沒有特征性的褐色、綠褐色、膠質及甲狀腺樣外觀[11]。

惡性卵巢甲狀腺腫通常起源于甲狀腺腫或包含甲狀腺組織的成熟囊性畸胎瘤[16]。鏡下，48%為單純甲狀腺腫，無其他生殖細胞成分，48%合并成熟性囊性畸胎瘤，4%合并粘液瘤[16]。13%的MSO對側合并無甲狀腺成分的畸胎瘤[1]。文獻中報道的病理類型有：乳頭狀癌(包括濾泡亞型)、濾泡狀癌(包括嗜酸細胞亞型、透明細胞亞型和高度分化的卵巢來源的濾泡癌(highly differentiated follicular carcinoma of ovarian origin，HDFCO))、島狀癌和未分化癌[16]。70%為乳頭狀癌，其中44%為典型的乳頭狀癌，26%為乳頭狀癌濾泡亞型[4，8]。濾泡狀癌約占30%[7，17]。診斷主要依靠術后病理，術中冰凍病理不完全準確[6]。

卵巢惡性甲狀腺腫尚無統一的診斷標準，目前多采用頸部甲狀腺癌的標準。乳頭狀癌診斷標準包括不規則的毛玻璃樣重疊核、沿纖維血管核心形成乳頭狀結構、血管侵犯等[4]。砂粒體高度提示惡性診斷[4，17]。乳頭狀癌濾泡亞型與典型的乳頭狀癌細胞核特征相同，但缺乏乳頭結構[17]。濾泡狀癌分化程度不一，分化好的濾泡狀癌的診斷較乳頭狀癌困難[11]。包膜侵犯是診斷頸部甲狀腺濾泡癌非常重要的標準，而在卵巢病灶中，常常缺乏包膜，故侵犯周圍卵巢組織、血管侵犯和轉移就是非常重要的診斷證據[4，17]。腹膜甲狀腺腫(peritoneal strumosis)或轉移性甲狀腺腫(metastatic struma ovarii)在文獻中常用來描述鏡下呈良性特征的卵巢甲狀腺腫腹腔種植[4]。Roth等[4]認為這是一種低度惡性的腫瘤，并將其定義為高度分化的卵巢來源的濾泡癌(HDFCO)。HDFCO鏡下表現良性組織學特征，需發生卵巢外轉移時才能診斷[4-5]。

免疫組化方面，甲狀腺球蛋白和甲狀腺轉錄因子-1(thyroid transcription factor，TTF-1)陽性有助于診斷。人骨髓內皮細胞標記物(HBME-1)、CK-19和CD56可以有助于乳頭狀卵巢甲狀腺癌的診斷[10]。

組織學惡性并不等于生物學惡性[1，4]。絕大多數卵巢甲狀腺型癌并沒有臨床惡性行為，而組織學上良性的卵巢甲狀腺腫可出現卵巢外轉移。Shaco-Levy等[18]研究發現，大濾泡結構和缺乏纖維化在具有惡性生物學行為卵巢甲狀腺腫中更常見，而小梁結構與良性生物學行為有關。預測不良預后的病理因素包括：腫瘤直徑≥10 cm、甲狀腺腫成分超過80%、廣泛乳頭狀癌，尤其是伴有壞死、每10個高倍視野≥5個有絲分裂及細胞異型性明顯[18]。17%的病例發生血管侵襲[15]。

惡性卵巢甲狀腺腫與分化型甲狀腺癌有相似的分子遺傳異常[19]。已被報道的MSO分子遺傳學異常包括BRAF(V600E、K601E、TV599-600M、G469A)、HRAS、NRAS、KRAS基因的點突變、ret/PTC基因重排及PTEN區域雜合性丟失[10，20]。在頸部甲狀腺癌中，NRAS基因突變可能與淋巴結轉移及遠處轉移有關[20]，而BRAF基因V600E位點的突變是預后的不利因素[10]。在卵巢惡性甲狀腺腫，目前尚無分子遺傳學異常與臨床特征的研究。有學者認為對于MSO應檢查是否存在與侵襲性和預后相關的基因點突變，比如BRAF和NRAS，有助于后續治療的選擇[20]。

三、影像學特征

傳統的影像學診斷卵巢甲狀腺腫的價值有限。卵巢甲狀腺腫超聲檢查表現為非特異性囊實性混雜中低回聲光團。彩色多普勒上腫瘤的高血管中心部分有大量低阻血流被認為是一個典型表現[21]。CT下表現為密度不同的分葉狀囊性腫物，包含實性成分。半數以上病例在分隔或囊壁上存在鈣化。實性部分的增強情況取決于甲狀腺組織的含量[3，17，22]。MRI上卵巢甲狀腺腫常為伴有實性成分的分葉狀多房腫物，典型表現包括多發囊內實性部分，代表甲狀腺組織，在T2加權像上低信號強度，T1加權像上中等信號強度；此外，由于甲狀腺球蛋白和甲狀腺素的凝集狀況不同，MRI上的信號強度多變也是特征之一[23]。 I131和I123全身掃描有助于診斷卵巢甲狀腺腫合并高甲狀腺素血癥[21-22]。通過傳統影像學檢查來進一步鑒別良性和惡性卵巢甲狀腺腫更加困難，惡性卵巢甲狀腺腫沒有特異性影響特征[23]。腫瘤內存在不規則軟組織成分或不規則軟組織侵襲性生長穿過腫瘤壁可能提示惡性[23]。

四、鑒別診斷

惡性卵巢甲狀腺腫需與其他卵巢原發腫瘤，比如顆粒細胞瘤、Brenner瘤、乳頭狀漿液性囊腺瘤或囊腺癌鑒別。顆粒細胞瘤或Brenner瘤可合并成熟性囊性畸胎瘤，同時可以出現帶溝槽核的微濾泡或假管狀結構，類似乳頭狀癌或乳頭狀癌濾泡亞型。乳頭狀漿液性囊腺瘤或囊腺癌中乳頭結構和砂粒體也易與乳頭狀癌混淆，大部分病例通過細胞學特征和典型的甲狀腺濾泡可以診斷，同時，結合甲狀腺球蛋白、TTF-1、Inhibin、WT-1和CA125免疫組化也有助于診斷[11]。卵巢惡性甲狀腺腫需與甲狀腺癌卵巢轉移鑒別。甲狀腺癌卵巢轉移極為罕見，僅有2例報道[17]。詳細的病史和檢查有助于診斷。

五、治療

由于MSO的罕見性，目前無統一的治療方案。目前治療以手術為主，具體手術方式包括：囊腫剔除術、患側附件切除、全子宮雙附件切除、腫瘤細胞減滅術等。MSO常為術后診斷，許多患者的初次手術未行分期，術后需接受輔助治療。輔助治療包括甲狀腺切除術+放射性碘消融、放療及化療。

甲狀腺全切術+放射性碘消融：甲狀腺切除有助于除外原發性甲狀腺癌轉移至卵巢，同時防止因I131優先進入正常甲狀腺組織減弱療效。雖然甲狀腺切除需要終身甲狀腺素補充治療，但可抑制促甲狀腺素對殘留腫瘤細胞的刺激，同時便于血清甲狀腺球蛋白作為腫瘤標記物用于隨訪，提高隨訪中I131全身顯像對復發灶或遠處轉移的靈敏度[19]。絕經期前女性需衡量I131益處和可能導致卵巢功能早衰的風險[8，22]。

化療方案包括紫杉醇+卡鉑、依托泊苷、氟尿嘧啶、阿霉素、長春新堿等[16，24]，多為經驗性化療。放療可用于廣泛轉移的患者的姑息治療及對I131消融無反應的患者[12]。因病例數極少，無法評估其有效性。

Yassa等[8]將MSO患者分為低危型及高危型。低危型指病灶局限于卵巢，直徑小于2 cm，沒有不良的組織學因素；而腫瘤直徑超過2 cm、病灶超出卵巢、出現轉移或組織學更有侵襲性者則為高危型。高危型患者術后宜行甲狀腺全切術+放射性碘消融。對于低危型患者，術后可口服甲狀腺素，定期行影像學及血清甲狀腺球蛋白監測。而對于有生育要求的年輕女性，如果影像學及盆腔手術評估無卵巢外病灶，患側附件切除為最合適的手術方式。如果術后有殘余腫瘤，建議繼續行甲狀腺切除+I131治療[8]。一些學者認為對于沒有生育要求的患者，應行卵巢癌分期術，包括腹腔沖洗液、全子宮雙附件切除、淋巴結清掃來明確為卵巢來源甲狀腺腫，術后輔以甲狀腺切除及放射性碘消融來預防復發[1]。而Jean等[9]將MSO視為一種甲狀腺癌，進而提出“綜合治療”的概念。年輕女性可考慮保留生育功能；絕經后女性建議行子宮雙附件切除的全面分期手術。術后建議行甲狀腺切除+I131治療，來降低局部及遠期復發。

但隨著MSO病例的逐漸增多及大型數據庫的出現，一些學者們發現即使術后無輔助治療，MSO預后仍然良好[7]。故有學者提出對MSO是否有過度治療的問題。對于沒有轉移的分化好的MSO，可僅行手術治療，不推薦預防性甲狀腺切除及I131治療[25]。甲狀腺切除+I131治療主要用于轉移、復發或同時存在原發甲狀腺腫瘤的患者[25]。

六、預后

目前認為卵巢惡性甲狀腺腫預后良好，但死亡率不低于頸部甲狀腺癌[12]。文獻報道5年生存率96.7%，10年生存率89.0%～94.3%，25年生存率分別為84%[1，8]。報道的復發率從7.5%～35%不等[9]。平均復發時間4～6年，最短4個月，最長16年[9]。復發和轉移與MSO的組織學類型有關，濾泡型高于乳頭狀癌[9]，但乳頭狀癌(平均4年)復發早于濾泡狀癌(平均11年)[1]。術后無繼續治療的患者復發率升高，可達21.4%[8-9]。MSO轉移發生率為5%～27%不等[9,17]，2/3的轉移發生于MSO復發時，而非初次診斷[9]。濾泡狀癌更容易向肺、肝和中樞神經系統等遠處器官轉移，乳頭狀癌常侵及腹腔、淋巴結[13，16]，但尚未有轉移至甲狀腺的報道[18]。

目前無標準隨訪方法，文獻推薦隨訪10年，隨訪手段包括甲狀腺球蛋白[8-9]、血清甲狀腺球蛋白結合I131全身掃描等[9，17]。MSO患者發生進展性甲狀腺癌的風險較高[7，26]，并且合并頸部甲狀腺癌患者中僅33%局限在甲狀腺[7]，故此類患者宜行定期甲狀腺檢查，盡早處理。

MSO 是組織學上或者生物學上惡性的卵巢甲狀腺腫。臨床特征缺乏特異性，術前診斷困難。治療上無統一規范，手術治療為主，對于復發、轉移的患者可考慮輔助甲狀腺切除+I131治療。隨著分子遺傳學的發展，未來的治療將更加個體化。