基于“毒邪”與神經毒性的關系論治帕金森病

王 冰，鄒明洋， 趙梓淇，韓 寧，楊 戈

（1.長春中醫藥大學，長春 130117；2.長春中醫藥大學附屬醫院，長春 130021）

帕金森病（Parkinson disease，PD）又名震顫麻痹， 是一種常見的以椎體外系癥狀為主的中老年神經系統慢性變性疾病。人體腦內有2種神經元維持著椎體外系的正常生理功能，即紋狀體內所含的多巴胺能神經元（抑制神經元）和膽堿能神經元（興奮神經元）。此病的主要病理改變為中腦黑質內多巴胺能神經元變性死亡以及在殘留的神經元胞質內出現路易小體（Lewy bodies），紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿（Ach）兩大遞質系統的功能相互拮抗，兩者之間的平衡對基底核運動功能起著重要的調節作用。紋狀體多巴胺變性死亡，水平顯著降低，造成乙酰膽堿系統功能相對亢進，這種失衡使皮質-基底核-丘腦-皮質環路活動紊亂，出現肌張力增高，運動減少，靜止性震顫等癥狀。隨著我國老齡化趨勢的日益加重，國內流行病學調查[1]顯示：在北京、西安和上海3個城市開展的帕金森病患病率調查結果為65歲以上的患病率為1.7%，與歐美國家相似，75～84歲的患病率為2.74%，85歲以上的患病率為4.07%。此病的病因尚未完全明了，但研究表明，有機磷農藥、除草劑、殺蟲劑暴露、海洛因依賴等“毒邪”均具有多巴胺神經元毒性，可透過血腦屏障后選擇性的導致黑質部和紋狀體中線粒體功能的障礙，a-突觸核蛋白聚集使神經細胞胞漿內路易小體聚集，最終導致PD的發生[2-4]。

1 神經毒性導致PD發生的機制

在農業和工業生產中，對于農藥、除草劑及殺蟲劑以及有色重金屬工作者，由于長期低劑量暴露，上述物質經過呼吸道、皮膚和黏膜進入人體，產生神經毒性，通過氧化應激、線粒體紊亂、炎性或免疫反應、鈣穩態失衡、興奮性毒性、細胞凋亡等機制使黑質多巴胺能神經元大量變性、丟失，導致發病。實驗研究表明，有機磷農藥對多巴胺能神經系統產生影響在大鼠出生后前14天最為敏感，因此，推測紋狀體多巴胺能通路是農藥毒死蜱的作用靶點，大鼠腦發育期暴露于亞劑量毒死蜱能迅速激活黑質小膠質細胞和星形膠質細胞，并誘發黑質多巴胺能神經元遲發進行性損傷[5-6]。百草枯的結構與公認的神經毒素1-甲基-4-苯基-1, 2, 3,6-四氫吡啶（MPTP）的活性代謝產物MPP+極為相似，亦具有與MPTP相似的選擇性地破壞黑質致密部多巴胺能神經元的作用[7]。鐵、錳等為人體必需的微量元素，對于維持人體正常的生理功能起到重要作用。但這些有色金屬在腦內的局部積聚或缺失，可能誘發帕金森病的發生。PD患者早期腦中黑質部鐵含量增高，研究發現，鐵可以導致線粒體跨膜電位差降低，生成過多的活性氧成分ROS，產生細胞毒性，誘導細胞凋亡[8]。錳可以維持人體正常的腦功能，但過量的錳在腦中沉積，出現少動、步態緩慢、肌張力增高等PD樣表現及精神癥狀。藥物依賴的海洛因在1983年美國加州被發現人吸食后會出現類似PD的癥狀，主要是因為海洛因內含有MPTP[9]。以上“毒邪”均是導致帕金森病發病的主要因素，此外，還有神經系統退化、遺傳因素、多因素交互作用等，均可導致PD的發生。

2 中醫學對于“毒邪”的認識及與帕金森病的關系

何為毒？中醫學對“毒”有四種認識：一指藥物及食物的峻烈之性對人體的損害；二是對病證的概括，如丹毒、疔毒等；三指病因或病理產物，如《素問·生氣通天論》中：大風苛毒，弗之能害，指出致病性強的外來邪氣為毒，《金匱要略心典》謂：“毒，邪氣蘊結不解之謂”指出毒為邪氣互結而成；四為治法，如解毒、攻毒等。而在《靈樞·論痛》中：“黃帝曰：人之勝毒，何以知之？少俞曰：胃厚色黑……皆不勝毒。”指出“正氣存內，邪不可干”的機理，也說明了由于人體正氣的衰退，毒邪可引發體內的病變。由此可見，毒分為外感之毒與內生之毒兩種。外感之毒主要為“六淫”邪氣所致，有風毒、寒毒、暑毒、濕毒、火毒、疫毒、瘴毒等非時之毒，可與現代生活中空氣、水土、環境污染、傳染性疾病相對應。帕金森病的病因中環境因素為研究熱點，農藥、除草劑、殺蟲劑以及有色金屬的職業暴露所產生的神經毒性，均為外感之毒，外毒侵入人體，不能及時排出或化解，蘊結于腦，腦絡失養而受損。內生之毒主要是邪氣亢盛，敗壞形體即轉化為毒。毒系臟腑功能和氣血運行失常使體內的生理或病理產物不能及時排出，蓄積體內過多而生成[10]。王永炎院士在《關于提高腦血管疾病療效難點的思考》中提出，認為“毒邪”和“絡病”可以作為腦血管病深入研究的切入點[11]。此后高穎等在王永炎導師的指導下，進一步提出濁毒損傷腦絡是腦病的主要病機之一，濁毒指內生之痰濁瘀血等病理產物，蘊積日久，而轉化成對人體臟腑經絡造成嚴重損害的致病因素，腦卒中、老年性癡呆、帕金森病等腦病均與濁毒損傷腦絡有關[12]。帕金森病在中醫學屬于“顫證”范疇，為本虛標實之證，外毒及內毒均可導致此病，其病因病機為內傷七情氣逆上沖、風陽暴張，化熱生風；飲食不節、脾失健運、痰濁內生；肝熱化火，痰熱生風，勞欲太過、氣血虧虛、日久成瘀，瘀血夾風；年老體衰、腎虧精少、致使臟腑功能失調，體內津液輸布失調，氣機不暢，使痰濁瘀血內生，夾雜為病，“毒”隨之而生，“毒邪”互阻絡道。帕金森病多發生于中老年人，神經系統老化致使黑質多巴胺能神經元呈退行性變，為其病因之一。中醫學認為“腦為髓之海”，年老體衰，髓海不足，致使腎精虧虛，腎虛髓減，神機失養，筋脈肢體失主而致此病，國醫大師任繼學在治療腦病方面提出：髓虛貫穿腦病發病的始終,毒損是腦病發生及病情加重的重要因素, 髓虛毒損是腦病發病的病機關鍵[13]，由此可見，年老體衰，機體失養為毒，可導致神經系統退行性病變的發生。

3 “毒邪”理論與PD神經毒性的關系

綜上，痰、瘀、虛均可使體內風動，為導致PD的“毒邪”，既是病理產物又為致病因素。“肝主筋，腎主骨生髓”，“腦為元神之府”，“頭為諸陽之會”，人體各臟器之間通過經絡相互絡屬，相互聯系，經絡循行于頭，腦絡為人體絡脈的一部分，毒邪隨絡脈侵入人體，久病入絡，相互影響，相互轉化，使各臟腑功能失調，氣血津液運行不暢，致腦髓筋脈失養，發為顫證。而在現代醫學中，帕金森病的神經毒性為黑質-紋狀體多巴胺能神經通路變性丟失，這些神經毒性主要包括：1）線粒體復合物Ⅰ活性下降，活性氧(ROS)生成增加，促進自由基產生和氧化應激反應，增加神經元對興奮性毒性死亡的易感性。2）小膠質細胞在中腦黑質中分布最為密集，小膠質細胞激活將損害多巴胺能神經元和釋放炎癥因子，進而導致帕金森病[14]。3）多巴胺自身氧化形成的神經黑色素中含大量的鐵離子，細胞內鐵離子升高而抗氧化能力降低[15]，這種還原型鐵離子可與多巴胺代謝中產生的過氧化氫反應生成高度毒性的羥自由基，進而導致脂質過氧化。4）在帕金森病中，谷氨酸可對多巴胺能神經元產生毒性作用，尤其是興奮性氨基酸Glu神經毒性學說。5）a-突觸核蛋白具有“朊病毒樣”傳遞性,其在迷走神經背核和嗅球神經元Lewy小體內集聚和形成，能夠在新生小鼠和非人類靈長類動物中引起帕金森病樣病理過程[16]。還包括鈣穩態失衡，細胞凋亡等。所以對于帕金森病的病因病機可以概括為：神經系統老化為中醫學中的肝腎氣血虧虛（本虛），環境、職業暴露及藥物依賴等多因素交互作用所致的PD神經毒性可以說是中醫學中的內、外毒，即“痰濁、瘀血”等病理產物（標實），這些均與中醫學中的“毒邪”相對應，而黑質-紋狀體多巴胺能神經通路變性丟失則為腦絡受損。上述內容與王永炎院士及國醫大師任繼學所提出的“毒損腦絡”和“髓虛毒損”的觀點不謀而和，因此，筆者認為“毒邪”為帕金森病重要的病因，在今后治療帕金森病時可從毒論治，治以解毒、祛毒、排毒之法。

4 中醫解毒、祛毒、排毒法治療帕金森病

帕金森病為本虛標實之證，從毒論治帕金森病應重視截斷毒邪滋生途徑來防治[17]。中醫藥治療帕金森病主要以中藥復方，單味藥及針灸等方法。中藥復方治療通過辨證論治，主要以培補肝腎、益氣養血、健脾化痰、活血祛瘀、熄風止顫、清熱解毒等法治療，單味中藥的研究中，主要集中在單味藥提取物及其有效部位上，從抗氧化應激、清除自由基、抑制細胞凋亡、基因表達調控等方面保護多巴胺能神經元，在補虛的同時以祛邪，從而達到標本兼治，解毒、祛毒、排毒的目的，針灸可使腦絡及全身氣血通暢，促進毒邪的代謝及排泄，減輕腦髓及筋脈的損傷。魏媛采用滋補肝腎，通絡解毒法治療，可以有效的緩解患者的臨床癥狀，對治療帕金森病的臨床具有非常重要的意義[18]。川芎嗪[19]可以改善MPTP誘導的大鼠運動障礙，并可顯著防止MPTP誘導的多巴胺能神經元損傷，其保護神經元損傷的作用機制為抗凋亡，抗氧化作用。針刺治療可以從“腦腎相濟”為原則，選取百會、腎俞、太溪三個穴位，以達到對腎和腦的充養調節作用[20]。姜雪梅等[21-22]根據熄風止顫、疏通經絡、平衡陰陽的原則治療早期帕金森病，采用頭電針取頂顳前斜線（MS6）、額旁線（MS4）、頂旁線（MS8）、頂旁線（MS9）、枕下旁線（MS14），提高了帕金森患者各腦區中的葡萄糖代謝，改善肢體活動功能，提高認知水平，促進機體協調，提高生存質量。運用單光子發射計算機斷層掃描技術，發現頭針可以減少基底節區多巴胺轉運體的丟失，改善基底節區的活性，達到對于多巴胺神經元的保護作用，延緩帕金森患者的病情發展。中醫藥治療帕金森病，可起到延緩病情發展，減毒增效的作用。

5 結語

綜上所述，毒邪與帕金森病的關系極為密切，以毒立論，從毒論治，對帕金森病的中醫病因病機及治療提供了新思路、新方法。中醫藥治療帕金森病具有很大優勢及潛力，且毒副作用小，可以改善臨床癥狀，提高生活質量。