北京市首例萊姆病合并斑點熱混合感染確診病例的流行病學調查分析

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蜱媒傳染病(tick-borne infectious diseases)是一類由媒介蜱傳播、感染所引發的自然疫源性疾病。蜱攜帶和傳播的病原體種類數量繁多(包括病毒、細菌、立克次體、螺旋體等)、宿主動物分布廣泛、流行環節復雜交錯，幾種蜱傳疾病往往共存于同一疫源地，一種媒介蜱也可同時攜帶兩種或兩種以上的病原體，這極大的增加了宿主動物及人類復合感染的幾率，極易造成蜱傳疾病的流行和暴發[1]。萊姆病和斑點熱均屬于蜱媒傳染病，萊姆病(Lyme disease)又稱萊姆疏螺旋體病(Lyme borreliosis),是由伯氏疏螺旋體引起的人獸共患病, 主要經蜱叮咬傳播[2],該病早期以皮膚游走性紅斑(erythema migrans，EM)為特點，以后出現神經、心臟或關節等病變[3]。斑點熱(Spotted fever)是斑點熱群立克次體(Spotted fever group rickettsiae,SFGR)引起的一類以急性發熱和全身皮疹為主要癥狀的傳染病[4]。萊姆病和斑點熱在我國北部林區較為常見，北京地區在2010年網絡直報過首例萊姆病確診病例[5]，而在2018年6月7日中國人民解放軍第三〇二醫院網絡報告的萊姆病合并斑點熱混合感染確診病例，尚屬北京首例，現將流行病學調查情況報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 北京首例萊姆病合并斑點熱混合感染確診病例。

1.2研究方法 根據萊姆病和斑點熱發病特點，對該病例開展現場流行病學調查，了解其活動史、發病就診過程, 臨床表現及實驗室檢測結果等情況。

2 結 果

2.1病例基本情況及發病就診過程 患者，女，59歲，退休人員，北京戶籍，現住址為北京市昌平區某地址?；颊哂?018年5月19日給狗清理蜱蟲時，擠壓蜱蟲，造成蜱蟲破裂，碎屑蹦入左眼中，當時將蜱蟲碎片清理出，5月22日出現左眼瞼及左面部腫脹，5月23日就診于北京三甲A醫院眼科，診斷為“左眼感染、結膜炎”，予眼部分泌物涂片，予氟米龍滴眼液滴眼，5月25日仍有眼部腫脹，出現發熱癥狀，為低熱，就診于北京三甲B醫院，予以口服頭孢克洛膠囊治療，面部腫脹較前好轉，5月28日出現高熱，最高體溫40 ℃，伴畏寒、寒戰，全身散在紅疹，感覺左膝關節疼痛，就診于北京三甲A醫院，眼眶CT平掃：左側眼環增厚，眼瞼、頜面部軟組織腫脹、炎癥病變可能性大，左側上頜竇炎，當日就診于北京C私立醫院，5月28日化驗：血常規：白細胞3.95×109/L，中性粒細胞比例61.1%，血小板156×109/L，C反應蛋白19.7 mg/L，予以蓮花清瘟顆粒、藍芩口服液、頭孢曲松、地塞米松、賴氨匹林等抗感染、退熱及對癥治療。6月1日停用頭孢曲松改為莫西沙星繼續抗感染治療，患者仍有發熱癥狀，皮疹較前增多，左膝關節疼痛加重，并出現右膝、雙踝關節疼痛，化驗肝功異常，建議轉院，于6月2日就診于中國人民解放軍三〇二醫院，門診以“感染性發熱”收入院。醫院積極開展對癥治療，同時開展相關輔助檢查，初步診斷為發熱伴肝損害、疑似萊姆病、疑似立克次體病，貧血。后期根據實驗室檢查結果，除其他對癥治療外，給予鹽酸多西環素片治療。6月8日，患者退熱，癥狀減輕，病情明顯好轉，醫生同意病人攜藥出院。具體情況見圖1。

圖1 患者發病及就診過程時間軸Fig.1 timeline of the patients’ morbidity and treatment

2.2主要臨床特點 患者以左眼瞼及面部腫脹為最初癥狀，隨后相繼出現發熱(最高體溫40 ℃)伴畏寒、寒戰，斑丘疹，多處淺表淋巴結腫痛，雙側踝關節及膝關節腫脹，活動受限，并且伴有肝臟損害。

2.3流行病學史 經了解，患者每年都會給自家養的狗清理蜱蟲，只有今年5月19日給狗清理蜱蟲時，擠壓蜱蟲，造成蜱蟲破裂，碎屑蹦入左眼中，當時將蜱蟲碎片清理出。近期否認有外出居住史，否認林地活動、草地坐臥史，否認蚊蟲叮咬史，否認輸血及血制品史，病前3月內無不潔飲食史。

2.4實驗室檢測結果 6月5日外斐試驗(試劑由寧波天潤生物藥業有限公司生產)：變形桿菌OX19 1∶640，變形桿菌OX2 1∶80，6月8日實驗室檢測，外斐試驗：變形桿菌OX19 1∶1 280，效價增至之前2倍，變形桿菌OX2 1∶320，效價增至之前4倍，對于斑點熱具有實驗室確診意義，另外兩次抗萊姆病BB抗體蛋白(免疫印跡法western blotting)測定結果均為：BmpAp39陽性，鞭毛蛋白p41弱陽性、表面蛋白A p31陽性。

3 討 論

3.1萊姆病呈世界性分布 迄今已有亞洲、歐洲、美洲、大洋洲、非洲的 70多個國家報道有該病發生，且發病區域在不斷擴大，發病率呈上升趨勢[6]。1982 年，Willy Burgdorferi在美國的康涅狄格州萊姆鎮首次從肩突硬蜱(Ixodes scapularis) 中分離出并證實萊姆病的病原，隨后，從患者的皮膚、腦脊液、血液、關節液等組織中相繼分離出病原[7]。1986 年，艾承旭等在我國黑龍江省海林縣林區首次報道了萊姆病感染，并分離出伯氏疏螺旋體。之后，該病在我國30多個省(直轄市、自治區)均有報道，已證實其中的 19個存在萊姆病的自然疫源地[8]。斑點熱已有 50 多個國家和地區報道有該病的發生。1958年，我國學者在內蒙古首次檢測到斑點熱群立克次體的抗體；1962年，從黑龍江省東方田鼠中分離到了第 1 株斑點熱群立克次體[9]。目前發現并證實具有致病性的13個SFGR中,我國存在4種,分別是西伯利亞立克次體、黑龍江立克次體(R.heilongjiangensis)、內蒙古立克次體(R.mongolitimonae)和虎林立克次體(R.hulinii)[10],我國已在黑龍江、新疆、內蒙古、北京、福建、海南、廣東、云南等地相繼從蜱類、鼠類、蜱卵及患者標本中分離到多株立克次體,經分子生物學鑒定分析,所有的分離株均為西伯利亞立克次體,從而確認我國存在北亞蜱傳斑點熱的病原體[11]。

3.2北京昌平地區存在萊姆病的自然疫源地 昌平區人群中萊姆病的感染陽性率2.73%[12]。同時，昌平地區存在斑點熱立克次體的感染，1990年和1993年先后從北京市昌平區的刺猬身上收集的飽血中華革蜱中分離到西伯利亞立克次體BJ-90株和BJ-90株[13-14]。該患者長期居住在昌平地區，自家有院，家犬經常到周邊環境覓食、玩耍，身上常有蜱蟲?；颊呙磕甓紩〖胰砩系尿缦x，有蜱蟲的接觸史，存在感染風險。萊姆病與斑點熱主要經蜱叮咬人、獸而感染[15]，而該患者的接觸方式為蜱蟲碎片直接接觸眼瞼結膜，考慮病原體接觸粘膜入血液循環造成感染。提示雖然萊姆病與斑點熱主要是經過蜱蟲叮咬人類感染，但是通過粘膜感染也是傳播此類疾病的一種方式，在流行病學調查和臨床診治中都應值得注意。從臨床表現上來看，萊姆病早期以皮膚游走性紅斑為主要特點[3]，在蜱咬部位出現紅色斑疹或者丘疹，逐漸擴大呈環形向四周移行。由于該患者未經過蜱蟲叮咬，通過粘膜途徑感染，因此可能未出現游走性紅斑特點，也是可以解釋的，另外許多病人并非均出現典型的游走性紅斑[16]?；颊叱霈F的急性發熱、皮疹、肝損害、關節損害以及淋巴結腫大等癥狀也是符合萊姆病和斑點熱的臨床表現。實驗室檢測方面，一般用外斐試驗，對雙份血清OX19和OX2進行檢測[17]，該患者外斐試驗：變形桿菌OX19和OX2 1∶80效價分別遞增2倍和4倍，對于斑點熱具有實驗室確診意義，且根據2014年賀金榮等[18]報道，北京昌平分離出的病原體均為西伯利亞立克次體，考慮本次患者斑點熱可能為北亞熱，需要進一步對家犬身上的蜱蟲進行研究。另外1993 年Fawcett 等[19]證明 P39 抗原在萊姆病診斷中的應用價值。2002 年 Pachner 等[20]報道靈長類萊姆病感染模型 IgM 和 IgG 抗體的檢測情況. 在免疫功能正常和短暫免疫抑制動物模型中，在感染早期，檢測到與 IgM 抗體反應的主要蛋白是 P39、 P41、重組 BmpA 和重組 OspC。該患者兩次抗萊姆病BB抗體蛋白印記測定結果均為：BmpAp39陽性，鞭毛蛋白p41弱陽性、表面蛋白A p31陽性，該方法對萊姆病診斷的特異性可達93.1%[21]。

3.3患者就診過程 患者自5月22日首次出現癥狀至6月7日被明確診斷，間隔16天，輾轉就醫5次，就診4家醫院。其中初診醫院及第二家就診醫院均為北京著名三甲醫院，醫生未及時給予明確診斷，一是由于病程的進展，可能當時患者未出現典型的臨床表現，二是非傳染病?？漆t生接診，可能未詢問患者的流行病學史，三是由于萊姆病或者斑點熱不屬于北京地區的常見病，醫生對相關知識了解甚少，未考慮做此診斷。直至就診于中國人民解放軍第三〇二醫院后，由于?？漆t生對于相對少發的自然疫源性疾病具有較高的敏感性，及時采集流行病學史并完善相應的免疫學檢查，最終確診。目前，大部分的臨床醫生對萊姆病和斑點熱相關防治知識知曉率較低，誤診率較高 ,提示衛生系統在做好疫情監測的基礎上 ,應加強對臨床醫生自然疫源性疾病相關知識的培訓，特別注意患者是否有相關流行病學史，提高醫生早發現、早診斷、早治療的能力。

3.4提示 廣大群眾到郊區或者有草地、叢林地區旅游、坐臥時或者清理自家動物身上蜱蟲時，避免被蜱蟲叮咬，做好個人防護。此外，由于本起疫情是北京市首例萊姆病合并斑點熱混合感染確診病例，建議在昌平區開展人群和病媒生物監測，明確萊姆病和斑點熱疫區范圍。

利益沖突：無