2型糖尿病患者促甲狀腺激素與骨質疏松關系的研究

張利紅 楊文娟 田竹芳 李恒*

1.西安市中心醫院內分泌科，陜西 西安 710003 2. 延安大學醫學院，陜西 延安 716000

隨著社會的發展，人口老齡化的到來，2型糖尿病的發病率逐年提高，2型糖尿病合并骨質疏松也也越來越受到關注[1-2]。多項研究表明，糖尿病是骨質疏松的獨立危險因素之一[3-5]。 2型糖尿病對骨質疏松的影響是多因素的，糖尿病患者的內分泌系統和代謝發生諸多變換，代謝產物或其他局部發生改變的物質通過多種信號途徑直接或間接影響骨質疏松的發生和發展。而促甲狀腺激素(TSH)作為一種激素參與了多種內分泌疾病的發生及發展，多項研究表明，TSH水平與骨代謝有非常密切的關系[6-8]。而在2型糖尿病患者中，關于TSH對骨代謝影響的研究卻鮮有報道，本研究以此為出發點，試圖探索2型糖尿病中骨質疏松與TSH的關系，為患者臨床治療提供可能的證據。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2017年1月至2018年5月于我院內分泌科收住的甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者151例(男性79例、女性72例)，年齡52-84歲，女性均已絕經。其中骨質疏松58例(其中男性26例，女性32例)，非骨質疏松93例。患者基本資料見表1。

1.2 方法

1.2.1臨床資料：入組者測量身高(m)、體重(kg)，計算體重指數體重/身高2(BMI)。

1.2.2生化指標測定：入組者于清晨6時抽取空腹靜脈血。糖化血紅蛋白(HbA1c)：使用色譜法測定(美國伯樂公司D10)；游離T3(FT3)、游離T4(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、甲狀旁腺素(PTH)、維生素D(VitD)使用電化學發光法測定(德國西門子公司電化學發光儀E601)，甲狀腺功能正常值：FT3 3.1-6.8pmol/L，FT4 12-22pmol/L，TSH 0.27-4.7μIU/mL，維生素D正常值：≥30ng/mL；PTH正常值：15-65pg/mL。血脂(總膽固醇TC，甘油三酯TG，高密度脂蛋白HDL、低密度脂蛋白LDL)、腎功(血尿素氮BUN，肌酐Cr)采用美國Beckman AU5800全自動生化分析儀測定；骨代謝指標(I型前膠原N端肽P1NP、血I型膠原羧基端降解產物β-cross)試劑盒購自美國RD公司，使用ELISA法測定。以上儀器均由具備資質的固定人員操作并定期對儀器進行質檢。

1.2.3骨密度測定：美國HOLOGIC公司生產的Discovery雙能X射線骨密度儀(DEXA)，腰椎(L1-L4)及股骨頸的骨密度值，以骨礦面密度(g/cm2)表示，軟件自動分析得出T值。儀器由專業人員操控，每日進行質控。

1.3 診斷標準

糖尿病的診斷標準參照1999年WHO糖尿病診斷標準；癥狀+隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或OGTT中2 h 血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L；癥狀不典型者，需另一天再次證實。

骨質疏松的診斷標準：參照2011年世界衛生組織推薦的骨質疏松診斷標準：骨密度(BMD)用T值表示，腰椎(L1-L4)及股骨頸任一部位T值≤-2．5為骨質疏松，T值>-2.5為非骨質疏松，包括正常骨密度和骨量減少。

排除標準：1型糖尿病、既往甲狀腺疾病及服用影響甲狀腺功能藥物史、孕婦及哺乳期患者及近期有嚴重感染、手術、外傷及嚴重心、肝、腎功能不全的患者，嚴重腦血管疾病后遺癥者，合并甲狀旁腺疾病者，惡性腫瘤患者，長期臥床者，服用影響骨代謝的藥物者(如糖皮質激素、維生素D及其衍生物、鈣、雙膦酸鹽等)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 不同性別組中骨質疏松組與非骨質疏松組相關臨床指標及骨代謝相關指標的差異

不同性別的2型糖尿病患者，根據有無骨質疏松分組，比較兩組間的年齡、病程、BMI、甲功、腎功、血脂、HbA1C、PTH、β-Cross、P1NP、VitD等指標之間的差異，如表1所示，在男性患者中，FT3在骨質疏松中與非骨質疏松組存在差異(P<0.05)，而在女性中，發現在兩組間BMI、TG、TSH存在顯著性差異(P<0.05)。

2.2 2型糖尿病患者中股骨頸及腰椎骨密度與各臨床指標之間的相關性

Pearson相關分析結果提示，男性組股骨頸BMD與年齡呈負相關、與BMI、β-cross呈正相關(P<0.05)，腰椎BMD與各臨床指標間無明顯相關性；女性組腰椎及股骨頸BMD均與TSH呈負相關，股骨頸BMD與年齡呈負相關，與BMI正相關(P<0.05)，詳見表2，表3。

Table1Comparison of clinical data between osteoporosis and non-osteoporosis group of patients with type 2 diabetes mellitus (mean ± SD)

OP男(79) 女(72)No(53,67.1%)Yes(26,32.9%)PNo(40,55.6%)Yes(32,44.4%) P年齡(歲)60.43±7.5562.5±10.280.315 60.38±10.8865.09±9.050.053 病程(年)6.66±7.267.02±5.360.826 8.07±7.726.49±5.380.310 BMI(Kg/m2)24.55±2.8624.26±3.160.683 24.86±4.1222.75±2.720.011? HbA1C(%)8.72±2.259.28±2.390.314 8.73±2.528.73±2.161.000 FT3(pmol/L)4.96±0.794.54±0.540.016? 4.41±0.674.4±0.510.926 FT4(pmol/L)17.05±2.2416.82±2.450.679 16.89±2.3415.96±1.60.058 TSH(μIU/mL)2.4±1.082.38±0.920.963 2.96±1.364.06±1.990.010? BUN(μmol/L)5.53±1.45.84±1.630.389 5.61±1.995.18±1.980.358 Cr(μmol/L)63.36±16.6468.42±20.160.240 53.26±18.8651.31±14.720.636 TC(mmol/L)4.25±0.884.51±1.210.326 4.61±1.144.64±1.040.911 TG(mmol/L)2.55±2.531.78±1.080.062 2.28±1.351.69±0.820.032? HDL(mmol/L)1.06±0.221.12±0.230.238 1.2±0.251.27±0.230.244 LDL(mmol/L)2.37±0.742.64±0.950.164 2.76±1.042.77±1.050.967 PTH(pg/mL)47.36±15.7345.55±29.050.790 41.13±13.2538.88±18.220.626 β-cross(ng/mL)0.37±0.200.31±0.20.401 0.41±0.231.22±3.530.265 P1NP(ng/mL)33.01±8.7839.72±15.960.078 41.08±14.2257.59±40.840.078 VitD(ng/mL)14.2±9.1614.58±6.520.896 13.68±8.4112.25±7.100.544

*P<0.05。

表2 腰椎骨密度與各臨床指標的相關性Table 2 Correlation between bone mineral density of the lumbar spine and clinical indicators

*P<0.05。

表3 股骨頸骨密度與各臨床指標的相關性Table 3 Correlation between bone mineral density of the femoral neck and clinical indicators

**P<0.01，*P<0.05。

2.3 2型糖尿病中OP危險因素的多因素logistic回歸分析

以是否OP為因變量，篩選出年齡、BMI、TSH、PTH、PINP、β-cross為自變量進行logistic回歸分析，發現在男性中，P1NP較高者骨質疏松發生風險增加(OR=1.122，P=0.013)；女性中，BMI較高者骨質疏松發生風險小(OR=0.796，P=0.048)，TSH、P1NP較高者骨質疏松發生風增加(OR=2.581，P=0.014；OR=1.052，P=0.039)。詳見表4。

3 討論

隨著糖尿病發病率的升高，糖尿病患者中骨質疏松的發生也越來越受到重視。目前骨質疏松及骨折已成為糖尿病患者的一個嚴重的并發癥，研究表明，女性糖尿病患者絕經后骨質疏松發生比例高于非糖尿病者，且年輕的糖尿病患者骨質疏松的發生也并不少見[9]。

表4 2型糖尿病患者中骨質疏松危險因素的多因素logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for osteoporosis in patients with type 2 diabetes mellitus

*P<0.05。

糖尿病患者骨質疏松的原因復雜，目前已知的有胰島素生長因子-1(insulin—like growth factor 1， IGF-1)和硬骨素(sclerostin)；高血糖和糖基化代謝產物AGEs；血清甲狀旁腺激素(PTH)和骨鈣素 (osteocalcin，OC)；還有降糖藥物對T2DM骨代謝的影響。

近年的研究表明，促甲狀腺激素與骨質疏松的關系密切，TSH 通過與細胞膜上7 次跨膜 G 蛋白耦聯受體-TSH 受體(TSH receptor, TSHR)結合，發揮促進甲狀腺濾泡生長、甲狀腺激素合成及分泌的作用。TSHR 主要表達于甲狀腺濾泡細胞，但其在成骨細胞、破骨細胞、腎臟、腦組織、心臟、睪丸、淋巴細胞以及脂肪細胞中亦有表達[10-12]。關于甲狀腺功能亢進癥引起骨質疏松的研究較多，其機制也較復雜[13-15]。也有研究顯示，患有亞臨床甲亢或亞臨床甲減的老年男性髖部骨折風險會增加[16]。我國學者梁利波等[17]研究發現，與同年齡健康組相比，亞臨床甲減患者的骨量丟失升高、血鈣濃度降低。甲減可累及骨代謝，導致骨轉換減慢，骨折風險性增加[18]。而2型糖尿病中骨質疏松發生率高，關于TSH與其相關性的研究卻相對較少。

本研究中女性患者無論是腰椎還是股骨頸BMD均與TSH呈負相關，說明隨著TSH的升高，BMD是下降的，而Logistic回歸分析提示TSH水平升高是骨質疏松的危險因素，對于甲功正常的絕經期女性來說，TSH每升高1μIU/mL，骨質疏松發生的概率升高了2.58倍，而這在男性中表現并不明顯。考慮原因有以下幾點：1. TSH通過與破骨細胞或成骨細胞上的TSHR結合，引起破骨作用與成骨作用之間的失衡，導致了骨量減少乃至骨質疏松的發生。而在該過程中，TSHR的突變可以引起TSHR的自身激活，也可能是造成骨量減少乃至骨質疏松的原因[19]，而有研究顯示，肥胖組大鼠TSHR在睪周脂肪及甲狀腺組織的表達顯著高于對照組[20]，其可能也參與了胰島素抵抗，而在女性2型糖尿病患者中，成骨細胞及破骨細胞上的TSHR水平是否與男性有所不同及其是否存在突變有待于進一步研究。2.絕經期女性TSH水平的升高與雌激素的降低有關，雌激素可增加甲狀腺結合球蛋白水平進而影響甲狀腺功能[21]，我國學者梁君慧等[22]的研究也提示絕經期女性TSH水平升高。近期也有研究表明，對切除卵巢的大鼠給予不同性激素干預后，其子宮TSHR的表達差異明顯，進而影響了TSH及甲狀腺激素水平[23]。而對于絕經期女性來說，TSHR水平可能也是和性激素水平密切相關的，從而影響了骨代謝水平。3.研究表明，TSH對甲狀腺細胞的作用大部分是通過G蛋白-腺苷酸環化酶-cAMP系統起作用的，而此過程受到細胞內鈣離子濃度的影響[24]。維生素D缺乏時鈣離子通道關閉，導致細胞內鈣離子濃度變化，影響TSH的信號通路[25]，垂體代償性地分泌更多的TSH。我國學者劉佳等認為，在2型糖尿病中，血清維生素D水平與TSH水平呈負相關[26]，這與我們的研究結果是一致的(雖無統計學差異，但骨質疏松組TSH水平高，而維生素D水平較低)。

本研究中，Pearson相關分析結果顯示，在不同性別中高齡及低BMI均與股骨頸BMD顯著相關，既往對于老年男性2型糖尿病骨質疏松的研究中，發現高齡、長病程、高血糖及低BMI是其危險因素[27]，其中年齡、BMI與BMD的關系與我們的研究結果一致，我們的結果中病程、高血糖等未見顯著性差異，這可能與我們納入的病例相對較少有關。多因素回歸分析提示P1NP升高增加骨質疏松發生風險，說明老年2型糖尿病中骨質疏松患者骨形成是增強的，呈高轉換狀態，這可能與我們所入組的患者的年齡有關，既往的研究證明，高轉換型骨質疏松年齡在50-70歲，而低轉換型骨質疏松年齡更大，多在70歲以上[28]。

綜上所述，2型糖尿病患者中，隨著年齡的增長和BMI的降低骨質疏松發生的風險增高； 2型糖尿病中50歲以上男性及絕經期女性呈高轉換型骨質疏松；TSH參與了絕經期女性骨質疏松的發生，其機制可能與TSHR表達異常、低雌激素水平、低維生素D水平有關。對于絕經期女性應行TSH及骨密度檢測，評估骨質疏松的風險，必要時給予相應治療。