單用重組人生長激素與聯(lián)合使用促性腺激素釋放激素類似物治療青春期特發(fā)性矮身材女童的療效對比

段明明 李志紅 段婷婷 苑曉超 羅加凱 尹飛

【摘要】目的：比較單用重組人生長激素（rhGH）與聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療青春期特發(fā)性矮身材（ISS）女童的療效。方法：ISS女童40例，20例單獨(dú)使用rhGH治療，20例使用rhGH聯(lián)合GnRHa治療。觀察治療1年后兩組患兒的身高、骨齡（BA）、身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（HtSDS）。結(jié)果：1.單用rhGH或聯(lián)合使用GnRHa治療ISS患兒1年后，兩組患兒身高較治療前均明顯增加（P<0.05），但是組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2. 聯(lián)合用藥在改善青春期ISS女童的身高同時，能有效的延緩骨骺閉合。結(jié)論：單用rhGH或聯(lián)合使用GnRHa均能有效改善青春期ISS女童的身高，長期治療聯(lián)用組身高收益可能大于單用組。

【關(guān)鍵詞】特發(fā)性矮小;重組人生長激素;促性腺激素釋放激素類似物

【中圖分類號】R365【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】2095-6851（2019）01-041-01

特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature， ISS）一般是指個體身高低于同齡、同性別、同種族兒童身高的平均值2個標(biāo)準(zhǔn)差以上（-2SD）或低于第3百分位數(shù)（-1.88SD），無全身性、內(nèi)分泌性、營養(yǎng)性疾病或染色體異常，且生長激素（GH）水平正常的狀況[1]。本研究回顧性分析青春期ISS女童患兒不同治療方案之間的療效對比，現(xiàn)報(bào)告如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?收集2014年12月至2017年12月期間，就診于保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科并確診為ISS的青春期女童患兒，按使用rhGH治療和rhGH聯(lián)合GnRHa治療，將患兒分為2組。單用組采用rhGH治療，平均年齡（9.86±0.59）歲，聯(lián)合用藥組采用rhGH聯(lián)合GnRHa治療，平均年齡為（9.93±0.63）歲。兩組對比無顯著差異，具有可比性（見表1）。

1.2?治療方法

1.2.1?單用組應(yīng)用rhGH（金磊賽增，水劑，30IU/10mg/3ml/支，長春金賽藥業(yè)股份有限公司提供）0.16-0.18U/kg*d，于晚睡前半小時皮下注射，治療后1月監(jiān)測甲功，發(fā)現(xiàn)伴亞臨床甲狀腺功能減退患兒給予左甲狀腺素納片替代治療，保持甲功正常，無其它治療藥物。聯(lián)合用藥組，應(yīng)用rhGH（金磊賽增，水劑，30IU/10mg/3ml/支，長春金賽藥業(yè)股份有限公司提供）0.15-0.20U/kg*d，于晚睡前半小時皮下注射，GnRHa（醋酸亮丙瑞林）80-100ug/kg，每28d皮下注射一次。

1.2.2?觀察指標(biāo)?觀察治療前及治療后兩組患兒的身高、骨齡、HtSDS的變化。身高參照標(biāo)準(zhǔn)：參照2009年首都兒科研究所生長發(fā)育室根據(jù)2005年九省/市兒童體格發(fā)育調(diào)查數(shù)據(jù)研究制定的中國2-18歲兒童身高、體重百分位和標(biāo)準(zhǔn)差單位（Z分值）數(shù)值及曲線圖。

骨齡的測定按照Greulich-Pyle法測定骨齡。

按實(shí)際年齡的HtSDS表示為HtSDSca，按骨齡的HtSDS表示為HtSDSba。

1.3?統(tǒng)計(jì)學(xué)處理?數(shù)據(jù)使用Excel2007進(jìn)行整理，采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料均采用x±s表示。兩組計(jì)量資料比較服從正態(tài)分布的使用T檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布的使用Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)，治療前后比較變化量服從正態(tài)分布的采用配對T檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布的采用秩檢驗(yàn)。以p<0.05判定為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?單用rhGH 與聯(lián)合使用GnRHa治療青春期特發(fā)性矮身材女童1年后，兩組患兒的身高均較治療前有明顯的增加（P<0.05），但兩組間比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2?聯(lián)合用藥在改善青春期ISS女童的身高同時，能有效的延緩骨骺閉合。

3?討論

自2003年美國FDA批準(zhǔn)重組人生長激素用于治療ISS后，已有較多文獻(xiàn)報(bào)道rhGH治療能提高 ISS 患兒的生長速率（growth velocity， GV）及終身高（final height， FH）[2-6]，特發(fā)性矮小患兒進(jìn)入青春期后，由于下丘腦-垂體-性腺軸的啟動，骨齡加速成長，單用重組人生長激素治療往往達(dá)不到滿意的治療效果。促性腺激素釋放激素類似物是治療中樞性性早熟的藥物，其應(yīng)用于臨床已達(dá)20余年，國內(nèi)目前選擇的緩釋劑型有曲普瑞林（Triptorelin）和醋酸亮丙瑞林。促性腺激素釋放激素類似物能有效抑制LH的分泌，使性激素合成與分泌降低至青春期前水平，性腺發(fā)育停止，由此推遲骨骺閉合，延長骨骼生長期從而達(dá)到改善中樞性性早熟患兒成年身高的目的。特發(fā)性矮小患兒，進(jìn)入青春期后骨骼生長速度加快，如不能推遲骨骺閉合，其成年身高難以達(dá)到預(yù)期值。據(jù)杜俊君[7]關(guān)于促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合人重組生長激素治療青春期特發(fā)性矮小女童的研究顯示，促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合重組人生長激素用藥1年后與對照組相比用藥組的身高得到明顯的提升，延緩了骨骺的閉合。另有國外一項(xiàng)研究顯示，促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合重組人生長激素聯(lián)合用藥3年，特發(fā)性矮身材患兒終身高增加了5cm，療效得到了肯定，但是治療費(fèi)用比較昂貴[8]。

本研究結(jié)果表明，經(jīng)過治療后單打組的平均骨齡為10.34±0.62，雙打組的平均骨齡為9.93±0.57，比較顯示雙打組治療后的骨齡小于單打組，差異經(jīng)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.176，p=0.036）;治療后單打組的平均身高為132.89±5.94，雙打組的平均身高為132.09±4.26，比較顯示治療后兩組的身高差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.489，p=0.628）。

詳見表2。兩組治療后的HtSDSca與治療前比較均得到提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。治療后單打組的平均HtSDSb為-1.49±0.50，雙打組的平均HtSDSb為-1.20±0.37，比較顯示雙打組治療后的HtSDSba絕對值小于單打組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.071，p=0.045）;兩組治療后的HtSDSba與治療前比較均得到提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。詳見表3。

提示單用rhGH或聯(lián)合使用GnRHa均能有效改善青春期ISS女童的身高，因GnRHan能有效延緩骨骺的閉合，從長遠(yuǎn)來看，聯(lián)合用藥組女童患兒的身高收益可能會高于單用組。

參考文獻(xiàn)：

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[8]?Toumba M， Kokotsis V， Savva SC， et al. Expensive therapies in children： benefit versus cost of combined treatment of recombinant human growth hormone and gonadotropin-releasing hormone analogue in girls with poor height potential[J]. J Pediatr Endocrinol Metab， 2014，27（3-4）：311-316.