C-反應(yīng)蛋白對(duì)成人社區(qū)獲得性肺炎患者發(fā)展為膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值

廖明喻，潘萌萌，宋維，劉雪健，武免免，韓銘欣，焦光宇，趙立

社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired Pneumonia，CAP)是全球第二大致死原因[1]。我國(guó)每年死于CAP的患者多達(dá)22.7萬(wàn)人[2]。膿毒癥是CAP最常見并發(fā)癥，也是其主要致死原因[3]，早期對(duì)CAP患者發(fā)展為膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)可以改善預(yù)后。肺炎嚴(yán)重指數(shù)(pneumonia severity index，PSI)分級(jí)是CAP最主要的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)手段，但對(duì)膿毒癥的預(yù)測(cè)相對(duì)滯后[4-5]。因此，臨床急需可以早期預(yù)測(cè)CAP患者發(fā)展為膿毒癥的生物指標(biāo)。

CRP是一種急性時(shí)相蛋白，被認(rèn)為與感染和炎性反應(yīng)相關(guān)[6]。CAP患者不僅存在感染還存在炎性反應(yīng)，其發(fā)展與CRP的關(guān)系是研究熱點(diǎn)，但爭(zhēng)議較大。研究表明CRP與CAP患者病情及并發(fā)癥密切相關(guān)[7-9]。因此，筆者認(rèn)為CRP可能與CAP患者發(fā)展為膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。現(xiàn)分析CRP預(yù)測(cè)CAP患者發(fā)展為膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值，以指導(dǎo)臨床決策。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月—2018年1月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的成人CAP患者235例的臨床資料，CAP均符合2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)發(fā)布的“中國(guó)成人CAP診斷和治療指南”[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 年齡<16歲；(2) 入院時(shí)間<24 h；(3) 免疫系統(tǒng)嚴(yán)重抑制如艾滋病、腫瘤放化療的患者；(4)臨床資料不全者。為消除患者疾病嚴(yán)重程度的影響，參考國(guó)外分層方法根據(jù)PSI分級(jí)將患者分為PSI I～I(xiàn)II級(jí)(低危)共155例和PSI IV～V級(jí)(高危)共80例；再根據(jù)2016年“第三次國(guó)際膿毒癥和膿毒癥休克定義共識(shí)”中的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]將兩級(jí)患者再分別分為非膿毒癥組和膿毒癥組。PSI I～I(xiàn)II級(jí)患者中非膿毒癥組123例，男70例，女53例，平均年齡(49.0±21.2)歲；發(fā)病誘因：受涼39例，勞累7例，嗆咳3例，無(wú)明顯誘因74例；首發(fā)癥佂：發(fā)熱80例，咳嗽31例，胸痛7例，呼吸困難5例；基礎(chǔ)病：慢性肺部疾病6例，心腦血管疾病19例，糖尿病10例；合并癥：急性肝損傷4例；家族遺傳病史：心腦血管病8例，糖尿病5例。膿毒癥組32例，男22例，女10例，平均年齡(57.0±18.4)歲；發(fā)病誘因：受涼7例，勞累3例，嗆咳1例，無(wú)明顯誘因21例；首發(fā)癥佂：發(fā)熱22例，咳嗽9例，呼吸困難1例；基礎(chǔ)病：慢性肺部疾病4例，心腦血管疾病7例，糖尿病3例；合并癥：膿毒癥休克3例，急性呼吸窘迫綜合征19例，急性肝損傷17例，急性腎損傷5例；家族遺傳病史：心腦血管病1例，糖尿病1例；既往膿毒癥治療史3例。2組患者年齡和性別比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PSI IV～V級(jí)患者中非膿毒癥組25例，男16例，女9例，平均年齡(82.9±8.9)歲；發(fā)病誘因：受涼3例，勞累1例，嗆咳2例，無(wú)明顯誘因19例；首發(fā)癥佂：發(fā)熱18例，咳嗽5例，呼吸困難2例；基礎(chǔ)病：慢性肺部疾病3例，心腦血管疾病15例，糖尿病7例；均無(wú)合并癥；家族遺傳病史：心腦血管病1例。膿毒癥組55例，男38例，女17例，平均年齡(78.8±13.9)歲；發(fā)病誘因：受涼15例，勞累5例，嗆咳2例，無(wú)明顯誘因33例；首發(fā)癥佂：發(fā)熱35例，咳嗽16例，呼吸困難4例；基礎(chǔ)病：慢性肺部疾病5例，心腦血管疾病30例，糖尿病13例；合并癥：膿毒癥休克9例，急性呼吸窘迫綜合征40例，急性肝損傷13例，急性腎損傷13例，應(yīng)激性潰瘍7例；家族遺傳病史：糖尿病1例；既往膿毒癥治療史8例。2組性別和年齡比例差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)方法 患者入院24 h內(nèi)抽取外周靜脈血標(biāo)本，使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司的CRP試劑盒應(yīng)用散射比濁法檢測(cè)CRP水平。檢驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性界限按照我院檢驗(yàn)科驗(yàn)證的健康人群CRP參考區(qū)間上限所定。CRP<8 mg/L為陰性，反之為陽(yáng)性。同時(shí)收集患者入院時(shí)基礎(chǔ)疾病、生命體征和相關(guān)生理指標(biāo)，計(jì)算每個(gè)患者PSI分級(jí)[5]。

2 結(jié) 果

2.1 不同PSI分級(jí)分組患者CRP水平比較 根據(jù)PSI分級(jí)分層后，PSI I～I(xiàn)II級(jí)患者中膿毒癥組CRP 126.5(74.9，188.0)mg/L明顯高于非膿毒癥組59.8(25.4，87.9)mg/L(P< 0.01)。PSI IV～V級(jí)患者中膿毒癥組CRP 128.0(79.7，162.0) mg/L也高于非膿毒癥組65.5 IQR(31.2，96.6) mg/L(P< 0.01)。見表1。

表1 2組不同PSI分級(jí)時(shí)CRP水平比較 [M(25,75),mg/L]

2.2 不同CRP水平與膿毒癥發(fā)生率的關(guān)系 研究對(duì)象根據(jù)PSI分級(jí)分層后，PSI I～I(xiàn)II級(jí)中CRP≥87 mg/L的患者55例發(fā)生膿毒癥23例(41.8%)高于CRP<87 mg/L的患者100例發(fā)生膿毒癥9例(9.0%)(χ2=23.328，P< 0.01)。PSI IV～V級(jí)中CRP≥87 mg/L的患者52例發(fā)生膿毒癥45例(86.5%)也高于CRP<87 mg/L的患者28例發(fā)生膿毒癥10例(35.7%)(χ2=11.792，P< 0.01)。

2.3 CRP預(yù)測(cè)CAP患者發(fā)生膿毒癥的價(jià)值 CRP預(yù)測(cè)CAP患者發(fā)展為膿毒癥的ROC曲線下面積為0.84(95%可信區(qū)間，0.78～0.89)。CRP預(yù)測(cè)膿毒癥的臨界值為87 mg/L，此時(shí)的靈敏度為78.0%、特異度的為74.0%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為64.0%、陰性預(yù)測(cè)值為85.0%，約登指數(shù)為0.52，見圖1。

圖1 CRP靈敏度與特異度的ROC曲線圖

3 討 論

膿毒癥是CAP常見的致死性并發(fā)癥[3]。目前，尚無(wú)生物指標(biāo)可預(yù)測(cè)CAP患者并發(fā)膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究首次發(fā)現(xiàn)，CAP患者CRP水平≥87 mg/L時(shí)膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，將CRP≥87 mg/L作為高危因素聯(lián)合PSI可以更有效的預(yù)測(cè)CAP患者發(fā)展為膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。

CRP主要在白介素(interleukin，IL)-6誘導(dǎo)下由肝臟合成。當(dāng)微生物感染或發(fā)生組織炎性反應(yīng)時(shí)壞死的細(xì)胞產(chǎn)生大量前炎性因子，這些因子被免疫細(xì)胞識(shí)別后通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使IL-6釋放增加，進(jìn)而使CRP增高[11]。因此，CRP被認(rèn)為與感染和炎性反應(yīng)相關(guān)[12-14]。本研究結(jié)果顯示，CAP患者CRP水平高于健康人群正常區(qū)間，并發(fā)膿毒癥患者的CRP比單純CAP更高，這與林振懷等[9]的研究結(jié)果相符。分析原因可能是CAP患者因病原菌感染，大量炎性介質(zhì)包括IL-6釋放增加，CRP水平有一定程度的升高。此時(shí)，為防止過(guò)度的炎性反應(yīng)損傷機(jī)體，代償性抗炎介質(zhì)釋放，使炎性介質(zhì)釋放減少，CRP水平不會(huì)進(jìn)一步升高。膿毒癥時(shí)，感染未控制或加重的炎性反應(yīng)使促炎性介質(zhì)持續(xù)釋放，激活單核/巨噬細(xì)胞[10,15]。活化的單核/巨噬細(xì)胞不僅釋放大量的IL-6，還釋放大量IL-1β增強(qiáng)IL-6誘導(dǎo)CRP mRNA 的作用[16-17]，使CRP進(jìn)一步升高。

本研究進(jìn)一步探索了不同PSI分級(jí)時(shí)CRP水平與膿毒癥發(fā)生率的關(guān)系，結(jié)果表明CRP≥87 mg/L聯(lián)合PSI評(píng)分可以更有效的預(yù)測(cè)膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)。PSI分級(jí)自1997年被Fine等[4]提出后逐漸成為CAP患者病情嚴(yán)重程度評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的主要手段，但有研究表明其低估了低級(jí)別組患者的病情嚴(yán)重程度[18]。本研究中也出現(xiàn)了同樣的問(wèn)題，發(fā)生膿毒癥的87例中仍有36.8%的患者PSI分級(jí)為I～I(xiàn)II級(jí)。究其原因可能與PSI多項(xiàng)指標(biāo)在疾病惡化早期而尚未出現(xiàn)器官衰竭時(shí)無(wú)明顯變化有關(guān)。CRP作為一種膿毒癥早期炎癥反應(yīng)階段即升高的蛋白彌補(bǔ)了這一不足，其升高幫助臨床醫(yī)生識(shí)別出這些PSI低級(jí)別組但病情惡化的患者。例如，本研究中PSI為I～I(xiàn)II級(jí)的患者中，CRP ≥87 mg/L的患者膿毒癥的發(fā)生率比CRP<87 mg/L的增加了32.8%，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)足以提示臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者生命體征、生理指標(biāo)及感染指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，為及時(shí)轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室的證據(jù)。

盡管已有對(duì)CAP并發(fā)膿毒癥患者的CRP水平的研究[8-9,19-20]，而均僅限于病情嚴(yán)重程度評(píng)估。另外也有研究探索CRP與評(píng)分系統(tǒng)聯(lián)合使用對(duì)膿毒癥的評(píng)估價(jià)值[21]，但未給出明確的CRP臨界值。本研究首次應(yīng)用PSI分級(jí)后再進(jìn)一步探索了CRP與膿毒癥發(fā)生率的關(guān)系，并給出了臨界值。另外，本研究采用了最新的CAP及膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在同類研究中樣本量較大，研究結(jié)果更可靠。但作為三甲醫(yī)院患者病情較其他醫(yī)院更重，研究結(jié)果是否廣泛適用于臨床，尚需結(jié)合其他中心的研究結(jié)果。

綜上所述，CRP水平≥87 mg/L是CAP患者發(fā)生膿毒癥的高危因素，將CRP≥87 mg/L作為高危因素聯(lián)合PSI可以更有效的預(yù)測(cè)CAP患者發(fā)展為膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

廖明喻：提出研究構(gòu)思，設(shè)計(jì)研究方案，統(tǒng)計(jì)分析，論文撰寫；潘萌萌：進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理；宋維、劉雪健：數(shù)據(jù)獲取，修改論文；武免免、韓銘欣：實(shí)施研究過(guò)程；焦光宇：提出研究方向，課題設(shè)計(jì)，修改論文，論文終審；趙立：論文終審