利奈唑胺治療肺部MRSA感染效果及其對炎性因子和內皮功能的影響

田葉紅，張凡，柴華，牛夏麗，賈琳

耐藥的革蘭陽性球菌由英國學者于1960年首次發現[1]，目前已是臨床常見病原菌，耐藥氧西林葡萄球菌的感染呈上升趨勢，尤其耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)肺部感染常見，MRSA主要涉及肺部、皮膚及皮下軟組織、血流感染等[2]，可加重危重感染患者病情惡化。利奈唑胺是人工合成的惡唑烷酮類抗生素，其在肺部組織液中濃度高，研究表明[3]，其對于肺部MRSA感染有較好的療效，現觀察其對于肺部MRSA感染效果及其對炎性指標、內皮功能等的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年1月—2018年1月遼寧省人民醫院全科醫療科確診為肺部MRSA感染患者80例的病例資料，患者均有不同程度的發熱、咳嗽、咯痰、喘息等癥狀，經影像學和細菌學檢查符合肺部MRSA感染的診斷標準[4]，排除治療期間因不良反應不能完成治療的患者。80例中男45例，女35例，年齡27～70(57.6±5.9)歲；病程3～12(6.5±2.4)d；基礎疾病：心腦血管疾病30例，惡性腫瘤20例，糖尿病21例，腎功能不全9例，多發性創傷8例，其他21例。將所有患者按照治療藥物不同分為觀察組與對照組。觀察組40例，男22例，女18例，年齡28～70(57.3±6.1)歲；病程3～12(6.3±2.5)d；基礎疾病：心腦血管疾病16例，惡性腫瘤9例，糖尿病10例，腎功能不全4例，多發性創傷3例，其他12例。對照組共40例，男23例，女17例，年齡27～69(57.9±5.7)歲；病程3～12(6.7±2.3)d；基礎疾病：心腦血管疾病14例，惡性腫瘤11例，糖尿病11例，腎功能不全5例，多發性創傷5例，其他9例。2組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組均給予加強營養、化痰、止咳等常規治療。對照組在常規治療的基礎上應用萬古霉素(希臘VIANEX SA公司生產)1.0 g靜脈滴注，2次/d。觀察組在常規治療的基礎上應用利奈唑胺(挪威Fresenius Kabi Norge AS公司生產)0.6 g靜脈滴注，2次/d。2組均治療14 d。

1.3 觀察指標與方法 于患者空腹12 h采集靜脈血5 ml，以3 000 r/min速度離心15 min，收集血清待檢測。(1)炎性因子：酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)，免疫比濁法檢測C反應蛋白(CRP)；(2)內皮功能指標：內皮素(ET)、一氧化氮(NO)，均按試劑盒采用ELISA法說明書操作檢測。

1.4 療效評價標準[4]實驗室、細菌學檢查恢復正常，臨床癥狀、體征完全改善為痊愈；實驗室、細菌學檢查、臨床癥狀、體征有1項未完全恢復為顯效；實驗室、細菌學檢查恢復正常，臨床癥狀、體征有所改善為有效；實驗室、細菌學檢查、臨床癥狀、體征無好轉甚至加重為無效。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 治療效果比較 觀察組患者的總有效率明顯高于對照組(χ2=3.529，P<0.05)，見表1。

表1 2組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 血清炎性指標比較 治療前，2組血清TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療14天后，2組均降低，且觀察組降低更明顯(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后炎性指標比較

2.3 內皮功能比較 治療前，2組患者的ET、NO比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組均降低，且觀察組變化幅度均好于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后的內皮功能指標比較

3 討 論

肺部MRSA感染是臨床常見的感染類型，在ICU院內獲得性肺炎中，其檢出率呈上升趨勢，因MRSA的多重耐藥性和高度耐藥性，導致治療難度巨大，革蘭陽性菌是其主要的致病菌，其中以金黃色葡萄球菌為主，萬古霉素和利奈唑胺是目前治療MRSA肺部感染的最常用藥[5]。

萬古霉素是一種多肽類抗菌藥物，以破壞細菌細胞壁上的肽聚糖合成達到殺菌效果，是目前治療MRSA和表皮葡萄球菌等重癥感染首選藥物[6]。有文獻報道[7]，萬古霉素為水溶性大分子物質，組織分布取決于膜滲透性而不是組織流量，但隨著MRSA耐藥性的不斷增強，耐萬古霉素金葡萄球菌被不斷發現，醫療界在不斷的研究挖掘新的用于治療MRSA感染的抗菌藥物[8]，利奈唑胺就是其中一種。

利奈唑胺是細胞蛋白合成抑制劑，其在藥物結構上和作用機制上均具有獨特性，能保證其具有良好的藥物組織和體液穿透性[9]，臨床用于治療革蘭陽性球菌引起的感染，細菌不易對其產生耐藥性，2000年獲美國FDA批準用于臨床[10]，革蘭陽性菌對大環內酯類、氨基苷類等作用于50S核糖體的抗菌藥產生耐藥主要是因為存在修飾酶、抗菌藥物作用靶位修飾、主動外流機制和保護機制[11]，但這些對利奈唑胺均不奏效，它作為被引入到MRSA感染治療中的代表藥物，利奈唑胺不同于其他抗菌藥物，它通過選擇性地結合50S亞單位核糖體，干擾核糖體及起始因子的70S起始復合物的形成，從而抑制細菌合成蛋白，而不影響肽基轉移酶活性[12]，其在血清及肺上皮襯液等各組織中濃度都遠高于金黃色葡萄球菌MIC90，其對MRSA的MIC90優于糖肽類抗生素，且有研究表明[13]，利奈唑胺的肺組織上皮細胞襯液的穿透率最高可達200%。利奈唑胺主要通過非酶途徑代謝，對肝腎功能無明顯影響，輕中度肝腎功能障礙的患者可按照原有劑量治療，無需調整，安全性較好。

CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α是全身炎性反應的使動因子，其作為炎性細胞因子中的重要成員，可直接作用于血管內皮細胞，增加其穿透性而導致組織發生大量炎性滲出，因此本研究對以上炎性指標和血管內皮指標進行了治療前后的監測比對，發現2組患者的炎性指標和血管內皮指標均在治療后得到了明顯改善，但使用利奈唑胺的患者，各項指標改善更好，治療總有效率更高。齊福全等[11]學者的研究也得到同樣結論，即使用利奈唑胺治療的患者可使炎性因子水平顯著下降，利奈唑胺可更換的糾正炎性反應作用，極大減輕炎性反應影響，而由于甲氧西林金黃色葡萄球菌對萬古霉素的敏感性下降，影響了萬古霉素對它的治療效果，因此藥效也遠不如利奈唑胺，而近年來的循證醫學也證實了利奈唑胺對甲氧西林金黃色葡萄球菌的微生物優越的清除效果[14]。

曲連悅等[15]從藥物合理化使用，減少部分藥源性疾病和不良反應的角度上，分析了使用萬古霉素與利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺部感染，得出的結論也是利奈唑胺細菌清除率高、療程短，成本—效果分析低于使用萬古霉素，即使用利奈唑胺治療MRSA引起的肺部感染更具優勢。

綜上所述，使用利奈唑胺治療肺部MRSA感染，能有效改善患者的炎性指標和血管內皮指標，臨床療效好，值得推廣。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

田葉紅：課題設計、數據分析、論文撰寫；張凡：研究構思、選擇課題、修改論文、論文終審；柴華：統計分析；牛夏麗、賈琳：參與論文撰寫