晚發性抑郁患者隨訪一年的認知功能變化及靜息態fMRI研究

許洪敏， 傅紅梅， 賀娜英， 凌華威， 嚴福華

晚發性抑郁(late-onset depression,LOD)是常見的老年期精神障礙，15%～30%的老年人存在嚴重的抑郁癥狀[1]。LOD可能是今后發展為癡呆的危險因素[2]。國內學者將起病年齡≥55歲者歸為LOD。Bhalla等[3]認為LOD患者比早發性抑郁(early-onset depression，EOD)患者出現輕度認知損害(mild cognitive impairment,MCI)或阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的概率更高，提示LOD患者的認知功能值得關注，并有可能為AD的預防提供線索。大量的神經心理學研究證實，LOD存在廣泛的認知功能損害，短期記憶、長期記憶、信息處理及感覺運動的精確性等亦可能受到破壞，其中尤以執行-注意功能障礙和情景記憶障礙為著[4]。對伴有認知損害的患者，目前基于癥狀的診斷方法主觀性較大，對臨床指導價值有限，需要尋找一種客觀評價LOD患者認知損害的生物學標記。

靜息態功能MRI(resting-state functional MRI,rs-fMRI)是近年來用于認知功能研究的熱門神經影像技術，能夠反映基礎狀態下腦功能活動和神經環路連接，其常用分析方法主要包括局部腦功能改變的度量和全腦網絡研究。基于rs-fMRI技術的低頻振幅 (amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)分析方法計算每一個體素在0.01～0.08 Hz間的信號振蕩平均強度，直接反映神經元自發活動的強度，可提供大腦局部神經元自發活動的特征信息。本研究采用rs-fMRI基于ALFF方法觀察LOD患者隨訪一年的認知功能及局部腦區活動變化，探討LOD認知功能改變與腦區活動的相關性，并探索其病情演變的認知神經機制，擬為早期識別LOD患者的認知功能損害提供客觀的影像學依據。

材料與方法

1.臨床資料

收集2014年8月-2016年2月上海市浦東新區精神衛生中心就診的LOD患者22例，其中男14例，女8例，平均年齡(66.3±5.6)歲，發病年齡(60.5±10.6)歲，平均病程(80.1±126.6)月。入組標準：年齡≥55歲，符合《ICD-10精神與行為障礙分類》抑郁癥診斷標準，日常生活能力量表(ADL)≤26分。排除標準：①存在其他引起認知損害的原因，如腦血管疾病(腦出血、腦梗死)，葉酸、維生素B12缺乏及甲狀腺功能低下；②頭顱外傷、腫瘤；③其他精神病史。在社區中隨機選擇11例性別、年齡相匹配的健康老年人作為對照組，其中男6例，女5例，平均年齡(65.5±6.0)歲。入組標準：簡易智能狀態量表(MMSE)評分≥25分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24項評分<8分，無認知功能損害病史，無嚴重心、肝、肺、腎疾病史，無腦血管病史，無神經系統疾病和精神疾病史。

所有對象入組時及隨訪一年后由精神科醫生進行HAMD 24項評分及認知功能檢測，項目包括：①MMSE；②蒙特利爾認知評估量表(MoCA)；③上海市精神衛生中心重新修訂后的成套神經心理測試(NTB)。入組的LOD患者均采用選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)進行治療，在一年的隨訪期間規律服藥，依從性好。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

表1 兩組入組時和隨訪一年后的認知功能比較 (分)

2.MRI掃描

采用GE HDxt 3.0T MRI掃描儀(美國)及8通道相控陣列頭顱線圈。掃描前用海綿墊固定被檢者頭部，用軟耳塞來減輕噪音干擾。掃描期間囑被檢者保持閉目平臥，避免睡著，盡量保持不動。rs-fMRI掃描采用血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)序列，共采集210個時間點，掃描參數：水平斜位，掃描平面平行于前后聯合，TR 2000 ms，TE 30 ms，層數33，矩陣64×64，視野240 mm×240 mm，翻轉角90°，層厚4 mm，層間距0 mm。矢狀面三維快速擾相梯度回波(fast spoiled gradient echo,FSPGR)序列結構像掃描參數：TR 5.5 ms，TE 1.7 ms，層數196，矩陣256×256，視野256 mm×256 mm，翻轉角120°，層厚1 mm，層間距0 mm。所有被檢者均行常規T1WI及液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列排除腦部其他疾病。

3.數據處理

在Matlab R2012b平臺上使用rs-fMRI數據處理軟件DPARSF_V4.3_170105 (http://rfmri.org/DPARSF)將原始數據進行預處理，主要步驟包括去除前10個時間點、時間層校正、頭動校正(將頭動平移>2 mm或轉動>2°的被檢者剔除)、基于結構像進行配準并空間標準化、應用半高全寬(FWMH)8 mm三維高斯核函數進行空間平滑。

對預處理過的靜息態功能數據進行ALFF分析：①經過0.01～0.08 Hz帶通濾波器，去除呼吸、心跳等高頻信號和低頻漂移；②快速傅里葉變化，利用傅里葉變換將帶通濾波后的時間序列轉換到頻域范圍內，計算信號在0.01～0.08 Hz下的功率譜；③計算ALFF，對0.01～0.08 Hz內的信號功率譜進行開方得到信號的ALFF；④為消除個體間ALFF總體水平的差異，每個體素的ALFF值除以全腦ALFF值的平均值，并對全腦逐個體素進行標準化，得到平均ALFF，即mALFF。

4.統計學分析

采用SPSS 16.0統計學軟件包，對LOD組和對照組的年齡、性別、受教育水平進行獨立樣本t檢驗或卡方檢驗；對兩組隨訪前后HAMD評分、認知功能進行配對t檢驗，P<0.05認為差異具有統計學意義。

用SPM軟件(rs-fMRI 數據處理工具)對基線態LOD組和對照組的mALFF值進行兩獨立樣本t檢驗，對LOD組隨訪前后的mALFF值進行配對t檢驗，分別計算基線態LOD組與對照組、LOD組隨訪前后mALFF值顯著差異的腦區(P<0.01，使用蒙特卡羅模擬法Alphasim矯正后，激活簇體積>40個體素)。將基線態LOD組和對照組有顯著差異的腦區mALFF值與臨床各量表評分進行相關分析。

結 果

1.兩組間一般臨床資料的比較

統計分析結果顯示，LOD組與對照組間年齡、性別、受教育水平等指標差異均無統計學意義(P均>0.05)。配對t檢驗顯示，服藥一年后LOD組HAMD評分顯著降低(t=4.348，P=0.000<0.05)。LOD組、對照組入組時和隨訪一年后的認知功能比較見表1。

2.ALFF統計結果及相關分析

基線態LOD組與對照組比較：左側眶額區包括眶部額上回、額中回mALFF值減低；右側額中回、背外側前額葉皮層mALFF值升高(表2，圖1)。LOD組隨訪一年后與基線態比較：前額葉包括雙側額上回、額中回mALFF值升高(表3，圖2)。相關分析顯示基線態LOD組左側顳下回、前額葉，雙側直回、枕葉，右側中央前回mALFF值與NTB聯想學習測驗2總分呈正相關，與MMSE、MoCA評分均無相關性(圖3)。

圖1 基線態LOD組與對照組mALFF值有統計學差異的腦區。紅色部分為LOD組mALFF值升高的腦區，藍色部分為LOD組mALFF值減低的腦區(圖像左上方數字為層面位置，右邊圖像為t值的色度條，下同)。圖2 基線態LOD組與隨訪一年后mALFF值有統計學差異的腦區。藍色部分為基線態LOD組mALFF值減低的腦區。

圖3 基線態LOD組全腦mALFF值與NTB聯想學習測驗2總分的相關分析。紅色部分表示基線態LOD組全腦mALFF值與NTB聯想學習測驗2總分呈正相關。

表2 基線態LOD組與對照組全腦mALFF值的比較

表3 LOD組隨訪前后全腦mALFF值的比較

討 論

與早發性抑郁(EOD)相比，LOD具有獨特的臨床特點，遺傳因素在其發病中的重要性不如EOD，且發病機制復雜[5]。約55%的老年人自殺案例與抑郁癥相關[6]。有學者發現，LOD具有獨特的神經心理學特質和影像學特征，存在全方位持續的認知功能減退，并且與當前情緒、緩解狀態及抗抑郁療效無關[7,8]。LOD患者中60%伴有認知損害[9]。急性期患者的認知損害主要包括記憶減退、精神運動速度緩慢和執行功能障礙；同時，認知損害與抑郁嚴重程度有關[10]。研究發現，LOD患者的輕度認知損害(MCI)發生率為46.7%[11]。LOD患者多伴有明顯的認知功能障礙，且發生癡呆的風險增高。有學者提出LOD是癡呆的危險因素[12]，其中部分患者的臨床表現可能是AD的前驅癥狀，部分患者在臨床癥狀部分或全部緩解后可出現癡呆綜合征。對于老年人而言，認知功能的損害不利于抑郁癥的識別，因為一些抑郁癥狀如注意力集中困難、食欲差、睡眠障礙和精神活動遲緩等與癡呆表現類似[13]。

伴有認知功能障礙的抑郁癥與伴抑郁癥狀的AD可從以下四個方面進行鑒別：①抑郁癥的首發癥狀是抑郁，通常有情感性精神障礙病史，而AD患者通常首先出現記憶力減退；②抑郁癥起病較快，發展迅速，病程不超過6個月，而AD則起病緩慢，呈進行性發展；③抑郁癥患者在精神檢查時多不合作，認知水平呈現波動性，而早期AD患者精神檢查比較合作；④對于愉快的環境或氣氛，抑郁癥患者不能作出相應的積極反應，AD患者即使癡呆發展到一定程度也能對愉快環境作出積極回應[14]。不同于AD,LOD是當前可以很好治療、且病情可逆的疾病。因此，早期正確的識別LOD顯得尤其重要,而MCI的識別是預防和延緩LOD進展為AD的一個重要突破口。

近年來，以MRI為代表的神經影像學技術發展迅速，已廣泛應用于各類精神疾病的研究[10,11,15,16]。功能MRI技術可反映隨時間變化的神經活動情況。本研究通過rs-fMRI技術，基于ALFF方法觀察LOD患者局部腦區活動的變化，從腦區功能水平探索其認知功能損害的神經生理機制，尋找特定的生物學標記，以期實現LOD的早期預測，以及伴有MCI的早期診斷。

本研究發現，LOD患者異常活動的腦區主要集中在前額葉，包括眶額區及背外側前額葉皮層。前額葉在精神疾病發病中的作用已得到廣泛研究，額葉皮層在LOD患者發病過程中是一個非常重要的腦區。一些學者發現LOD患者灰質結構的改變，尤其是包括眶額葉皮層在內的額葉-邊緣系統環路。多項研究結果顯示，LOD患者眶額葉皮層、前扣帶回、基底節、海馬、海馬旁回、尾狀核和杏仁體的體積縮小[7]。功能MRI研究發現，抑郁癥患者存在大腦功能的異常，活動性下降的腦區主要為背外側前額葉皮層和前扣帶回，活動性升高的腦區主要為邊緣葉，如丘腦內側、紋狀體和杏仁核[17]。抑郁癥患者前額葉皮層和杏仁核的功能失調，內側額葉皮層活動性下降與患者自我認知減低有關，前額葉眶額皮層活動性減低可使患者喪失積極性[18]。

左前扣帶回和左額中回是靜息態默認網絡的重要成分，與靜息態下大腦對內外環境的監測，情景記憶及持續的認知，情感活動有關[16]。左側額中回參與面孔加工、情緒調節及自省等重要功能[19]。一項對復發抑郁患者的研究[20]發現，在進行悲傷和中性視頻任務下內側前額葉的異常是抑郁癥復發的危險標志。Zhou等[21]通過對15篇抑郁癥研究文獻的Meta分析發現，與健康對照組比較，抑郁癥患者左側前扣帶回、左側顳上回ALFF值升高，雙側小腦、左側顳中回及距狀裂皮層ALFF值減低；亞組分析表明，未服藥抑郁癥患者較健康對照組在右側直回、左側額中回、左側島葉ALFF值升高，左側小腦ALFF值減低，而經抗抑郁藥治療的抑郁癥患者在前扣帶回、右側顳下回、左側頂葉下回ALFF值升高，左側距狀裂皮層ALFF值減低；Meta回歸分析顯示前扣帶回活動增強可能和抗抑郁治療有關。Yue等[22]研究首發未用藥LOD患者在不同帶寬頻率下ALFF值的改變發現，在所有不同帶寬頻率下，LOD患者存在多個腦區神經活動異常，主要包括左側眶額回、左側枕葉上回、右側頂葉上回ALFF值減低，左側小腦ALFF值升高。與EOD患者相比，LOD患者在雙側楔前葉、額上回ALFF值減低，左側腦干、左側顳上回ALFF值升高；與健康對照組相比，LOD患者在雙側額上回ALFF值減低，左側顳上回ALFF值升高[23]。閻銳等[24]研究發現，與首發抑郁組相比，復發抑郁組左殼核、左前扣帶回、左額中回及左腦島的低頻振幅比率(fALFF值)升高；與健康對照組相比，復發抑郁組左額上回及左前扣帶回fALFF值升高，異常的腦區均在左側。Grimm等[25]在對抑郁患者負性情緒的判斷研究中發現，左右前額葉有明顯偏側化的特點。國內也有學者的研究表明，抑郁癥患者前額葉白質纖維束明顯稀疏，而且左側比右側受損更明顯，此外其額葉白質左側FA值低于右側[26]。吳明祥等[27]對腦卒中后抑郁癥患者海馬形態分析的研究表明，病例組雙側海馬局部區域較對照組存在萎縮，以左側海馬體部腹側最為明顯。因此，抑郁癥患者雙側前額葉、海馬在功能和結構上均呈現不對稱性。

本研究發現，基線態LOD組與對照組比較，左側眶額區包括眶部額上回、額中回ALFF值減低，右側額中回、背外側前額葉皮層ALFF值升高，與上述研究結論部分一致。右側前額葉ALFF值升高，可能是左側額葉功能障礙的一種代償，左右側前額葉呈現偏側化特點。一年后的隨訪研究表明，LOD組的MMSE總分、MMSE延遲回憶、MoCA持續注意評分顯著減低，而NTB聯想學習測驗總分顯著升高，表明隨著病情的發展，LOD患者的記憶力和注意力受到損害，而聯想學習測驗代表的短時記憶力有所改善。與此相對應的是，LOD患者隨訪一年后其前額葉包括雙側額上回、額中回ALFF值升高，可能與短時記憶力好轉有關。本研究結果顯示，經一年抗抑郁藥物治療后，LOD組HAMD評分顯著降低，其抑郁癥狀有所改善，因此筆者推測聯想學習測驗代表的短時記憶力好轉與藥物療效有關。既往研究[21]表明前扣帶回ALFF值升高可能和抗抑郁治療有關，因此筆者推測，LOD患者短時記憶力好轉在腦功能活動上體現為與前額葉ALFF值升高有關。相關分析顯示基線態LOD患者左側顳下回、前額葉，雙側直回、枕葉、右側中央前回ALFF值與NTB聯想學習測驗總分呈正相關，其激活腦區主要集中在左側前額葉，故左側前額葉腦區功能異常可能是LOD患者認知功能損害的病理基礎，且通過ALFF值可以預測患者短時記憶力的改變情況，進而推斷其認知功能的發展變化與轉歸。本研究還發現，LOD患者的異常ALFF值與MMSE、MoCA評分沒有顯著相關性，提示ALFF值尚不能敏感的反映患者認知功能的改變情況，需結合臨床癥狀及各量表綜合評估。

本研究的局限性在于，首先樣本量偏小，只是對LOD患者隨訪一年的認知功能與靜息態腦功能變化的初步探索，從嚴格統計學上講存在假陽性或假陰性的可能，因此只是基于現有結果對結論進行初步推測，對以往研究進行一定補充，是否能將其應用于臨床尚有待后續研究的擴展和深入。其次，在靜息態BOLD數據算法上有待進一步優化，后續研究可以計算fALFF值以更好的去除腦脊液等生理噪聲的干擾。