強制戒斷與美沙酮維持治療一年對海洛因成癮者腦功能影響的靜息態(tài)fMRI研究

劉為，陳佳杰，時宏，薛久華，李瑋，李永斌，劉艷，王瑋，李強

海洛因濫用已演變?yōu)槭澜缧詥栴}，吸毒人員數(shù)量激增并趨向年輕化，引發(fā)一系列社會矛盾。海洛因成癮是一種慢性、復發(fā)性腦疾病，具有高度的精神和軀體依賴性，戒毒后重返社會困難，復吸率居高不下。目前尚未找到一種行之有效的徹底根除毒癮的治療方法。美沙酮維持治療(methadone maintenance treatment，MMT)是國家對海洛因成癮治療做出的重大決策，由多部門密切合作，共同實施，能有效幫助海洛因成癮患者降低毒品渴求，消除戒斷癥狀，減少傳染病，恢復正常生活等。強制戒斷(protracted abstinence，PA)是我國《禁毒法》頒布生效的一種行政干預的戒毒措施，嚴格限制戒毒人員的人身自由，杜絕戒毒者與毒品接觸，在我國戒毒管理法中占有非常重要的地位。兩種干預措施旨在降低成癮者的復吸率，使成癮者完全戒斷毒品。然而，哪種干預方式更有利于海洛因成癮者恢復，目前尚不清楚。

低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)是一種靜息態(tài)的功能磁共振成像技術，用于測量神經(jīng)活動中血氧水平依賴的功能磁共振成像信號強度[1]，從能量角度評估大腦每個體素幅值大小，通過計算人腦靜息時局部自發(fā)性腦活動的強度評估大腦生理狀況，幅度越大腦區(qū)活動越強烈，是反映神經(jīng)元活動的神經(jīng)系統(tǒng)標志物[2-3]?；贏LFF算法的靜息態(tài)功能磁共振技術在腦研究中得到了越來越廣泛的應用[4-5]，為研究成癮特征與局部腦功能區(qū)變化間的聯(lián)系開辟了一條全新的認識思路[6]。

本研究探討強制戒斷和美沙酮維持治療兩種干預措施對海洛因成癮者大腦ALFF功能影響的差異，以期提高兩種干預措施的療效及篩選有效的神經(jīng)影像學療效評價靶點提供客觀的實驗數(shù)據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

于2014年6～11月在西安市藍田戒毒所招募戒斷約1年的海洛因成癮者(PA組)，在西安市灞橋區(qū)美沙酮門診招募持續(xù)服用美沙酮約1年的海洛因成癮者(MMT組)。納入標準：(1)符合《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第五版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition，DSM-V)中關于物質(zhì)成癮診斷標準；(2)漢族；(3)年齡18～50歲；(4)右利手。排除標準：(1)腦部有器質(zhì)性病變或外傷史；(2)現(xiàn)有或曾患有心、肝、腎等臟器功能嚴重不全疾病，腦血管、糖尿病等慢性病史；(3)接受過或正接受抗精神病藥物治療；(4)除海洛因與尼古丁外，有其他物質(zhì)成癮史(酒精、冰毒)及行為成癮史(賭博、網(wǎng)絡)；(5)磁共振檢查禁忌證；(6)幽閉恐懼癥或依從性差者。在空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院社區(qū)招募年齡、受教育程度相匹配的健康志愿者35名作為正常對照組(healthy control，HC組)。所有受試者均為男性。

本試驗已通過空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試者均被告知研究目的、研究內(nèi)容以及注意事項，自愿參加本研究，并簽訂知情同意書。

1.2 磁共振數(shù)據(jù)采集

告知所有受試者在該研究前8 h禁止攝入酒、咖啡、茶以及服用其他興奮性或抑制性物質(zhì)或藥物，檢查時毒品尿檢應為陰性，并告知檢查基本流程。使用GE 3.0 T (Signa Excite HD)磁共振儀、8通道頭線圈進行磁共振數(shù)據(jù)采集。掃描中要求受試者戴耳塞，泡沫墊固定頭部不動。掃描過程中囑咐受試者處于靜息狀態(tài)(睜眼注視投影儀“十”字，保持安靜清醒狀態(tài)，盡量避免有意義的思想活動)。正式掃描前進行1 min模擬掃描，以適應磁體環(huán)境。然后依次采集T2WI、靜息態(tài)功能像、高分辨率T1WI。單次激發(fā)梯度平面回波序列采集靜息態(tài)功能像，具體參數(shù)：重復時間(time of repetition，TR) 2000 ms，回波時間(time of echo，TE) 30 ms，激勵次數(shù)(NEX) 1，翻轉(zhuǎn)角(flip angle，F(xiàn)A)90°，視野(field of view，F(xiàn)OV) 256 mm×256 mm，矩陣64×64，層厚4 mm，層間隔0 mm，全腦采集共32層，150個時間點?？焖贁_相梯度回波序列采集高分辨率T1WI，具體參數(shù)：TR 8 ms，TE 3.0 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，空間分辨率1 mm×1 mm×1 mm，共166層。結構像由兩名經(jīng)驗豐富的主治醫(yī)師進行審閱，以排除腦實質(zhì)存在器質(zhì)性病變的受試者。

1.3 磁共振數(shù)據(jù)處理

基于matlab(https://ww2.mathworks.cn/)平臺利用dpabi 2.3[7]及SPM12(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)軟件對靜息態(tài)影像數(shù)據(jù)進行預處理。具體步驟為：(1)格式轉(zhuǎn)化。DICOM格式轉(zhuǎn)化為該軟件所需的NIFTI格式；(2)時間校正。對隔層掃描的磁共振數(shù)據(jù)進行時間校正使其每個TR內(nèi)的所有層在同一時間點，消除隔層掃描時間差；(3)頭動校正。對6個頭動參數(shù)(X/Y/Z軸的平移參數(shù)和旋轉(zhuǎn)參數(shù))進行計算，剔除頭動平移＞1.5 mm、旋轉(zhuǎn)＞1°的受試者數(shù)據(jù)；(4)分割。分割出大腦白質(zhì)、灰質(zhì)、腦脊液，可提高配準精度及灰質(zhì)信號準確性；(5)回歸協(xié)變量?；貧w24個頭動方向、腦脊液信號、白質(zhì)信號；(6)空間標準化。將受試者的圖像配準至一個標準空間，消除不同受試者之間的大腦結構差異；(7)高斯平滑。使用半高全寬(full width at half maximum，F(xiàn)WHM)為6 mm×6 mm×6 mm平滑核進行空間平滑，提高信噪比；(8)去線性漂移。剔除磁體長時間采集導致的溫度漂移。

3組受試者均無因頭動排除。經(jīng)過預處理后，提取每個大腦體素時間序列，通過低頻段(0.01～0.08 Hz)濾波，時間域信號經(jīng)過傅里葉轉(zhuǎn)化為頻率域信號，進而得到能量譜，再取平方根計算得ALFF值，獲得每個腦體素神經(jīng)元活動強度。

1.4 統(tǒng)計學分析

1.4.1 一般性資料

應用SPSS 20.0 統(tǒng)計分析軟件對3組的人口學計量資料進行描述性統(tǒng)計。采用方差分析進行3組間比較，兩獨立樣本t檢驗進行兩組間比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，α=0.05為檢驗水準。

1.4.2 影像學資料

使用dpabi 2.3中統(tǒng)計模塊對影像結果進行分析：3組采用方差分析，P＜0.001，GRF校正。提取3組有顯著性差異腦區(qū)的ALFF值，應用SPSS 20.0軟件進行事后分析，LSD校正。

1.4.3 相關分析

進一步分析經(jīng)過1年干預后成癮者大腦ALFF變化與戒斷時間的相關性，在PA組與MMT組內(nèi)提取各顯著性差異腦區(qū)ALFF值與戒斷時間作Pearson相關性分析。

2 結果

2.1 行為學

經(jīng)過納入排除標準后，17名強制戒斷的海洛因成癮者(PA組)納入本研究，其戒斷時間為(11.06±1.39)個月；16名美沙酮維持治療的海洛因成癮者(MMT組)的治療時間為(11.83±2.14)個月。HC組、MMT組及PA組被試在年齡、受教育程度、每日吸煙量、吸煙時間均無顯著性差異；PA組與MMT組在每日海洛因用量存在顯著性差異，在戒斷時間、海洛因食用時間及總量均無顯著性差異(表1)。

表1 3組受試者人口學比較Tab. 1 Three groups of demographic scale

圖1 3組被試大腦ALFF存在差異腦區(qū)，右側距狀回、左側小腦上回、右側內(nèi)側額上回、右側輔助運動區(qū)存在顯著性差異Fig.1 There were significant differences in ALFF values in the right calcarine gyrus, the left superior cerebellar gyrus, the right medial superior frontal gyrus and the right supplementary motor area among the three groups.

圖2 3組被試大腦ALFF值差異事后分析Fig.2 Post hoc analysis of differences in ALFF values in three groups of brains.

圖3 相關性分析圖。A：美沙酮維持治療組的右側內(nèi)側額上回ALFF值與美沙酮維持治療時間具有負相關性；B：強制戒斷組的右側距狀回ALFF值與強制戒斷時間具有負相關性Fig.3 Correlation analysis graph. A: The right medial superior frontal ALFF value of the methadone maintenance treatment group was negatively correlated with the methadone maintenance treatment time; B: The right calcarine gyrus ALFF value of the protracted abstinence group was negatively correlated with the mandatory withdrawal time.

表2 3組被試腦區(qū)ALFF值差異Tab. 2 Differences of ALFF values in the three groups of subjects

2.2 影像學

3組被試大腦自發(fā)的低頻振幅在右側距狀回、左側小腦上回、右側內(nèi)側額上回、右側輔助運動區(qū)存在顯著性差異，見表2，圖1。

3組被試事后兩兩比較發(fā)現(xiàn)：(1) PA組、HC組在右側距狀回ALFF值均與MMT組存在顯著性差異，且PA組趨近于HC組；(2) MMT組、HC組在左側小腦上回ALFF值與PA組均存在顯著性差異；(3) PA組、MMT組在右側內(nèi)側額上回ALFF值均與HC組存在顯著性差異，且MMT組、PA組均低于HC組；(4) PA組、HC組在右側輔助運動區(qū)ALFF值均與MMT組存在顯著性差異，且PA組更趨近于HC組。見圖2。

2.3 相關性分析

相關性分析顯示，MMT組右側內(nèi)側額上回ALFF值與美沙酮維持治療時間(月)呈負相關性(r=-0.67，P=0.004)，PA組右側距狀回ALFF值與強制戒斷時間(月)呈負相關性(r=-0.54，P=0.02)(圖3)。余差異腦區(qū)與MMT組或PA組均無相關性。

3 討論

低頻振幅反映靜息狀態(tài)時局部自發(fā)性腦活動的強度，是人腦內(nèi)源性神經(jīng)生理過程，可作為一種可靠的腦活動幅度測量方法，也是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可靠生物標志物[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，正常對照組、美沙酮維持治療組與強制戒斷組在右側距狀回、左側小腦上回、右側內(nèi)側額上回、右側輔助運動區(qū)ALFF值存在顯著性差異；且強制戒斷組在右側距狀回、右側輔助運動區(qū)腦活動更趨近于正常組。結果表明，經(jīng)過約12個月后，美沙酮維持治療者與強制戒斷者在部分成癮腦區(qū)仍存在異常，但強制戒斷可能更有利于海洛因成癮者腦功能恢復。

美沙酮維持治療是世界主流的海洛因成癮治療方式，可有效地緩解海洛因成癮者的稽延性戒斷癥狀，降低對海洛因的渴求，遠離毒品，減少疾病傳播，回歸正常生活。然而，在實施過程中也帶來了一些困擾，長期服用美沙酮可能會造成海洛因成癮者認知行為能力損傷；一旦停藥，帶來焦慮、失眠、暴躁等強烈副作用；是一種小毒替大毒的治療方式，無法徹底根除成癮。強制戒斷具有相對封閉的場所環(huán)境，對戒毒人員進行嚴格的監(jiān)控和管理，有效阻斷戒毒人員與外界的聯(lián)系，有效隔離接觸毒品的機會。我國修訂后的《禁毒法》規(guī)定，強制戒斷期限為2年，對戒毒達到1年和2年時，主管部門將進行科學的診斷評估，對戒毒人員提出下一步意見與建議。因此，本研究對兩種干預措施約1年的成癮者進行靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)采集，分析強制戒斷與美沙酮維持治療干預海洛因成癮者1年后大腦自發(fā)性腦活動強度，為成癮治療提供影像學數(shù)據(jù)，為美沙酮維持治療與《禁毒法》提供評估依據(jù)。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，美沙酮維持治療組和強制戒斷組在左側內(nèi)側額上回的ALFF值均存在顯著性差異，且顯著性降低，這與先前的研究研結果基本一致[10]。內(nèi)側前額葉是高級認知功能區(qū)，執(zhí)行認知控制功能。長期吸食海洛因?qū)е略搮^(qū)域功能受損，自我控制能力降低，更易沖動而無法抗拒對毒品的誘惑與渴求[11]。經(jīng)過約1年的美沙酮維持治療或強制戒斷后，這些受損的認知功能腦區(qū)仍存在異常，干預結束后面對毒品或相關環(huán)境刺激時，更傾向于做出高風險決策，可能無法抑制對海洛因食用的沖動，導致復吸的發(fā)生，繼而形成戒斷-復吸的惡性循環(huán)。相關結果顯示，美沙酮維持治療組左側內(nèi)側前額葉的ALFF值與維持治療時間呈負相關性，表明不斷地延長治療時間，成癮者大腦內(nèi)側前額葉活動強度可能越低，其抑制控制能力逐步下降，這可能也與美沙酮藥物有關。張東升等[12]通過GONOGO任務研究發(fā)現(xiàn)，美沙酮可能損傷海洛因成癮者抑制控制能力，更易沖動做出高風險決策。

距狀回與視覺空間意象等有關，輔助運動區(qū)在動作啟動、反應選擇和運動計劃中起重要作用[13]。美沙酮維持治療組與正常組、強制戒斷組均存在顯著性差異，而強制戒斷組趨于正常組，表明干預約1年后，強制戒斷組在視覺空間和運動功能可能恢復正常。相關分析結果顯示，隨著強制戒斷時間的延長，海洛因成癮者大腦距狀回ALFF激活呈負增長，這與本研究的距狀回事后分析兩兩比較結果相互印證，即強制戒斷時間越長，有利于該功能腦區(qū)的恢復。美沙酮維持治療的海洛因成癮者其功能仍存在異常，是否通過延長治療時間、增減劑量或增加輔助治療提高恢復可能有待進一步研究證實。

本研究不足之處：(1) ALFF提供大腦自發(fā)性腦活動強度，成癮者經(jīng)過該兩種干預措施后，其腦網(wǎng)絡活動強度是否恢復正常尚需研究；(2)該研究獲得組間存在差異腦區(qū)，但腦區(qū)之間信息傳遞方向如何待進一步探索。

總之，本研究通過靜息態(tài)功能磁共振成像技術對干預約1年美沙酮維持治療組與強制戒斷組進行影像學腦功能分析，結果發(fā)現(xiàn)，成癮者在額葉、距狀回、輔助運動區(qū)及小腦功能仍存在異常，但強制戒斷組部分腦區(qū)功能更趨近于正常組。結果表明，經(jīng)過1年的干預，強制戒斷較美沙酮維持治療可能更利于海洛因成癮者大腦部分功能恢復。

利益沖突：無。