膿毒性休克患者外周血NLR、PLR與凝血指標的變化及其臨床意義

方曉君 魏天南

[摘要] 目的 分析膿毒性休克患者外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）與凝血指標的變化及其臨床意義。 方法 回顧性分析我院2015年1月～2019年8月收治的膿毒性休克患者76例，將其分為預后良好組與預后不良組，對比兩組患者治療開始與結束時的NLR、PLR與凝血指標。 結果 兩組患者在治療開始時的NLR與APTT存在顯著性差異，而PLR與D二聚體無明顯差異;治療結束時，兩組患者的NLR、APTT與D二聚體存在明顯差異。分組分析結果顯示，預后良好組患者在入院時與治療結束時的NLR，PLR，APTT和D二聚體均存在明顯差異，而預后不良組在兩個時間點的NLR與D二聚體無顯著性差異，APTT則明顯提升。結論 NLR、PLR與凝血指標均可作為膿毒性休克患者病情評估、療效判定和預后判定的參考指標。

[關鍵詞] 膿毒性休克;NLR;PLR;凝血

[中圖分類號] R459.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）36-0019-04

Changes of peripheral blood NLR， PLR and coagulation parameters in patients with septic shock and their clinical significance

FANG Xiaojun1? ?WEI Tiannan2

1.Department of Emergency Medicine， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou? ?350001， China; 2.Department of Hematology， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou? ?350001， China

[Abstract] Objective To analyze the changes of peripheral blood neutrophil/lymphocyte ratio（NLR）， platelet/lymphocyte ratio（PLR） and coagulation parameters in patients with septic shock and their clinical significance. Methods A retrospective analysis was performed on 76 patients with septic shock admitted to our hospital from January 2015 to August 2019. The patients were divided into good prognosis group and poor prognosis group. The NLR， PLR and coagulation parameters at the beginning and end of treatment were compared between the two groups of patients. Results There were significant differences in NLR and APTT and no significant differences in PLR and D-dimer between the two groups of patients at the beginning of treatment. At the end of treatment， there were significant differences in NLR， APTT and D-dimer between the two groups of patients. The results of group analysis showed that there were significant differences in NLR， PLR， APTT and D-dimers of patients in good prognosis group at admission and at end of treatment， while there were no significant differences in NLR and D-dimer between the two time points in poor prognosis group， but APTT was significantly improved. Conclusion NLR， PLR and coagulation parameters can be used as reference indicators for disease assessment， efficacy judgment and prognosis determination in patients with septic shock.

[Key words] Septic shock; NLR; PLR; Coagulation

膿毒性休克是重癥醫學專科重要且疑難的組成部分，也是臨床需要攻克的重點和難點。膿毒性休克患者病情危重、情況復雜，是多學科交織并互相影響的臨床狀態，需要精密、審慎和密切的臨床評估。目前臨床上用于膿毒性休克和病情判斷的指標很多，進展更新迅速，但對于廣大醫務工作者而言，仍然需要一些臨床簡便易行、簡單直觀的指標用以評估病情、指導預后。因此，我們匯總分析我院收治的76例膿毒性休克患者，使用血常規和血凝檢查這兩個臨床最常用、最簡便易行的檢查方法，并與患者的臨床進展、病情轉歸做相關性分析，以期為臨床工作者提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年1月～2019年8月收治的膿毒性休克患者76例，其中男40例，女36例，年齡30～88歲，中位年齡59歲。膿毒性休克診斷標準參照美國重癥醫學會（SCCM）與歐洲重癥醫學會（ESICM）聯合發布的膿毒癥休克定義及診斷標準。其中原發感染部位：肺部感染32例，胃腸道感染20例，泌尿系統感染16例，膽道感染8例。入選患者的納入標準：（1）膿毒性休克符合上述診斷標準;（2）住院時間超過120 h;（3）臨床資料保存完整。排除標準：（1）入院時就存在嚴重的肝腎功能損害;（2）入院時即存在其他原因導致的凝血功能異常如彌散性血管內凝血（DIC）等;（3）晚期惡性腫瘤。根據患者的臨床轉歸，將入組的76例患者分為預后良好組與預后不良組。預后良好組定義為：治愈、病情好轉、轉回普通病房或康復出院，共43例;預后不良組定義為：病情惡化、自動出院或死亡，共33例。兩組患者一般資料見表1，兩組間無顯著性差異（P>0.05）。

1.2 方法

收集所有患者確診時與治療結束前（好轉出院或死亡）的下列指標：血常規中的中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數和凝血功能指標中的活化部分凝血酶時間（APTT）和D二聚體（D-Di），并計算NLR（中性粒細胞計數/淋巴細胞計數×100%）與PLR（血小板計數/淋巴細胞計數×100%）。分別比較兩組患者治療開始前與結束前上述指標的變化。

1.3統計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

分別統計并比較兩組患者在治療開始前和治療結束時的相關指標的差異，結果顯示：預后良好組與預后不良組患者在治療開始前的NLR、APTT均存在顯著性差異，而PLR和D二聚體相比無統計學差異。在治療結束時，除PLR之外，上述指標均存在顯著性差異。同時，分別比較預后良好組與預后不良組患者在不同時間的相關指標，結果顯示：預后良好組患者的NLR、PLR、APTT和D二聚體在治療開始前和治療結束時存在顯著性差異（P<0.05），而預后不良組患者的NLR、D二聚體在治療開始前和治療結束時未呈現統計學差異，PLR在預后不良組治療過程中出現下降，考慮與膿毒癥進展后期、血小板減少有關;APTT則在治療過程中繼續出現顯著進展。見表2。

3討論

膿毒癥（sepsis）又名全身感染，指的是明確或者可疑感染引起的全身炎癥反應綜合征。嚴重膿毒癥情況下，膿毒癥可導致器官功能障礙和組織灌注不足，出現低血壓、高乳酸血癥或少尿等，在給予足夠液體復蘇后仍無法恢復，出現持續低血壓狀態，該情況即為膿毒性休克[1]。其病理生理基礎主要為炎癥因子的生物學效應導致循環容量相對不足、組織器官缺血缺氧[2]，病情進展快，可迅速引起多器官功能衰竭，死亡率高，治療難度大。因此，對疾病的早期診斷、預后評估、療效評價均必須高度精確、及時，從而能夠更為積極地進行容量管理、改善微循環等[3]。在膿毒癥早期診斷方面，炎癥反應指標、白細胞與淋巴細胞計數、凝血功能指標均是極為重要的評價標準[4]。而在預后評判方面，目前有許多研究將中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutroplhil to lymphocyte Ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte Ratio，PLR）以及凝血指標列入考察對象。本文收集我院收治的膿毒癥休克患者76例在治療初始和治療結束時的上述指標，分析上述指標在不同治療時間、不同預后分組之間的差異，為膿毒癥休克診治的臨床工作提供一定的參考。

一系列研究顯示，外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）是影響一系列惡性腫瘤、心血管疾病、危重癥疾病患者預后和生存的獨立預測因素[5-6]，可用以迅速判斷患者全身免疫炎癥反應。NLR升高的機制主要在于中性粒細胞數量的增高和淋巴細胞數量的減少均與患者的全身炎性程度反應呈正相關。炎癥反應參與膿毒性休克病情進展的所有階段，且中性粒細胞數量與炎癥程度常呈正相關。此外，炎癥有可能誘發淋巴細胞凋亡，兒茶酚胺和皮質醇等激素水平的改變也會使淋巴細胞減少。上述機制共同參與NLR升高的臨床過程[7]。許多研究顯示NLR可作為膿毒癥診斷、病情評估和預后判斷的獨立指標;有研究認為入ICU時較高水平的NLR是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素，亦有研究提示診斷時的NLR水平與死亡率無關，但NLR水平的改變與預后明顯相關[8-9]。

本文研究分析認為，對預后良好組患者而言，治療前后的NLR水平差異有顯著意義（P<0.05），而在預后不良組患者中，治療前后的NLR水平無顯著差異（P>0.05）。分組患者在相同時間的指標分析顯示，治療開始前，預后良好與預后不良組患者的NLR水平即存在顯著性差異，這可能說明NLR可以作為預后評估的獨立危險因素而存在，但其可指導預后分層的具體數值還需要進行進一步、更多樣本量的統計學分析。在治療結束時，不同預后組的NLR水平也存在顯著差異（P<0.05），這意味著隨著NLR水平與疾病的預后和進展均顯著相關：隨著病情加重，NLR可隨之升高，提示炎癥因子風暴加重、炎癥介質滲出更加嚴重等可能;而隨著病情減輕，NLR可明顯下降。

血小板/中性粒細胞比值（PLR）也是一種重要的炎癥反應標志物[10]，并被證實與多種腫瘤、消化系統疾病、心血管疾病和急危重癥有相關性[11]。前文已提到淋巴細胞計數的下降可能與炎癥進展、內環境紊亂有關，因此，PLR水平亦可以體現患者體內炎癥因子水平。本研究顯示PLR水平的變化與NLR水平基本一致，考慮NLR與PLR的指標計算中均有淋巴細胞的存在，故該二項指標存在一定的相關性。這與其他中心的臨床研究結果也是一致的[12]。另外，血小板計數本身就是預測膿毒癥休克患者預后的獨立危險因素，故而血小板計數下降可能影響到PLR結果，本文結果也顯示在預后不良組患者中，雖然病情進展惡化，但PLR卻出現明顯下降，我們分析這可能與膿毒癥終末期合并血小板計數顯著下降有關。因此，PLR用以判斷膿毒癥休克患者病情的評估效能可能不如NLR。

凝血功能異常已經是較為明確的膿毒癥診斷標準與高危因素，尤其活化部分凝血活酶時間（APTT）水平在膿毒癥休克患者中均顯著升高[13]。膿毒癥休克發生時，患者體內大量炎癥因子釋放增多，造成血管內皮細胞損傷，許多炎性介質表達上調，激活外源性凝血途徑并且消耗了大量的抗凝血因子，使APTT持續升高[14]。這也是膿毒癥休克患者常合并彌散性血管內凝血（DIC）的病理生理學基礎[15]。本文結果也提示APTT與病情進展程度及預后判斷均呈顯著相關。在預后良好組治療前后，APTT明顯下降;預后不良組治療前后對比，則APTT繼續上升。在治療開始前，預后良好與預后不良組的APTT即存在顯著性差異，提示APTT可用于判斷膿毒性休克患者的預后;而在治療結束后，兩組患者APTT亦存在顯著性差異，提示APTT水平與疾病狀態呈正相關。

血漿D二聚體（D-Di）是交聯纖維蛋白的特異性降解產物，其升高說明體內存在高凝狀態與繼發性的纖溶亢進[16]。因為人體內的凝血與纖溶系統是一個互相拮抗、共同發揮作用的途徑，因此D二聚體的水平對凝血系統疾病和其他疾病導致凝血功能異常的診斷都非常重要[17]。重癥感染患者的出凝血系統很容易受到影響，尤其在DIC早期，機體存在高凝狀態從而導致微血栓廣泛形成并進一步導致多器官功能障礙和循環障礙，因此D二聚體參與了膿毒性休克的廣泛病理生理學過程。隨著病情的改善，凝血系統也隨之恢復，則D二聚體水平會逐漸下降;若病情進一步進展，則會導致廣泛的纖維溶解途徑亢進，此時，凝血因子進一步被消耗、D二聚體等纖溶指標進一步升高，臨床表現為難以控制的出血[18]。本研究顯示與上述分析較為一致的結果。在治療開始前，預后良好組與預后不良組的D二聚體水平未見明顯異常（均較正常值升高），但隨著治療進行，不同預后的患者D二聚體水平在治療結束時顯示出明顯差異（P<0.05）。對預后良好組患者而言，D二聚體水平在治療后下降，而預后不良組患者的D二聚體水平在治療結束時仍高居不下。

本文匯總分析的四個指標：NLR、PLR、APTT和D二聚體，前二者是臨床上簡便易行、適用于廣大醫師使用的炎癥指標，后二者則是臨床上普遍使用的凝血功能檢測指標。我們的分析結果顯示，上述指標均可用于判斷膿毒性休克患者的病情進展和預后評估。受限于膿毒性休克患者病情的復雜性、病例數和不同病種的不足等原因，上述指標與臨床診斷的相關性還有待研究的進一步臨床驗證。但是可以判定的是，NLR、PLR、APTT和D二聚體均與膿毒性休克的病情演變和轉歸有密切聯系，可以在臨床用于指導診療和預后評估。

[參考文獻]

[1] 李忠勇，包新月，廖培軍. ICU感染性休克患者病死的相關影響因素分析[J].中華醫院感染學雜志，2014，24（7）：1662-1664.

[2] Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock[J]. JAMA，2016，315（8）：801-810.

[3] 劉曉蓉，任新生. 膿毒癥凝血機制及組織因子通路抑制劑治療的研究現狀及治療進展[J].中國急救醫學，2005， 25（11）：833-835.

[4] Abraham E，Reinhart K，Opal S，et al. Efficacy and safety of tifacogi（recombinant tissue factor pathway inhibitor）in severesepsis：a randomized controlledtrial[J].JAMA，2003， 290（2）：238-247.

[5] Fan W，Zhang Y，Wang Y，et al.Neutrophil-to-lymphocyte andplatelet-to-lymphocyte ratios as predictors of survival and metastasis for recurrenthepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization[J].PLoS One，2015，10（3）：173-175.

[6] 楊宇宏，張志珺.外周血中性粒細胞/淋巴細胞值與腦血管病相關性研究進展[J].東南大學學報醫學版，2017， 36（2）：275-279.

[7] Romano A，Parrinello NL，Consoli ML，et al.Neutrophil to ymphocyte ratio（NLR） improves the risk assessment ofISS staging in newly diagnosed MM patients treated upfront with novel agents[J].Ann Hematol，2015，94（11）：1875-1883.

[8] Salciccioli JD，Marshall DC，Pimentel MA，et al. The association between the neutrophil-to-lymphocyte ratio and mortality in critical illness： an observaational cohort study[J]. Critical Care，2015，19（9）：13.

[9] Riche F，Gayat E，Barthelemy R，et al. Reversal of neutrophil-to-lymphocyte count ratio in early versus late death from septic shock[J]. Critical Care，2015，19（9）：439.

[10] Li C，Li J，Li Y，et al .Crosstalk between Platelets and the Immune System：Old Systems with New Discoveries[J].Adv Hematol，2012，12（38）：485-486.

[11] 高倩，李瑾，劉青，等.中性粒細胞/淋巴細胞比值和血小板/淋巴細胞比值與克羅恩病疾病活動度的相關性分析[J].胃腸病學和肝病學雜志，2018，27（5）：492-496.

[12] 吳美玲，鞠瑛，劉成程，等.乙型肝炎患者NLR， PLR的變化及臨床意義[J].檢驗醫學與臨床，2017，14（6）：749-751.

[13] 盧水煥，唐偉雄，蔡質梅，等.高齡膿毒癥患者凝血功能動態變化及與預后的關系[J].內科急危重癥雜志，2016， 22（5）：367.

[14] 王紅，張淑文，任愛民，等. 重度膿毒癥凝血功能紊亂與病情嚴重度及預后的關系[J] .中華急診醫學雜志，2005，14（10）：804-806.

[15] 吳禮文.急診骨折患者血小板及凝血功能檢測分析[J].泰山醫學院學報，2018，39（8）：904-905.

[16] 張云平，辛曉梅，畢莉.D二聚體檢測在DIC診斷及治療中的應用[J].哈爾濱醫科大學學報，2008，42（2）：179.

[17] Nolan TE，Smith RP，Devoe LD.Maternal plasma D-dimer levels in Normaland complicated pregnancies[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2005，31（9）：185.

[18] Levi M，van der Poll T. The role of natural anticoagulants in thepathogenesis andmanagement of systemic activation of coagulation and inflammation in critically illpatients[J].Semin Thromb Hemost，2008，34（5）：459-468.

（收稿日期：2019-10-16）