氯吡格雷聯合阿托伐他汀對不穩定型心絞痛患者血管內皮功能的保護作用

黃豐 潘晨 周云芳

[摘要] 目的 探討氯吡格雷聯合阿托伐他汀對不穩定型心絞痛（UAP）患者血管內皮功能的保護作用。 方法 選取2017年5月～2018年7月就診的UAP患者80例，隨機分為觀察組與對照組，各40例。兩組均予以阿司匹林、肝素、硝酸酯類、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑等常規治療。對照組在此基礎上口服氯吡格雷75 mg/次，1次/d;觀察組在對照組基礎上再加阿托伐他汀鈣片20 mg/次，1次/d，口服。兩組療程均4周。觀察兩組治療前后血管內皮受指標[血清一氧化氮（NO）和內皮素-1（ET-1）]水平的變化，并比較其臨床效果和不良反應。 結果 治療4周后，兩組血清NO水平較前顯著上升，ET-1水平較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組上升或下降幅度較對照組更明顯（P<0.05）;同時觀察組總有效率顯著優于對照組（95.00% vs 80.00%）（χ2=4.11，P<0.05）。對照組發生不良反應3例（7.50%），觀察組5例（12.50%），癥狀相對較輕，兩組相比差異無統計學意義（χ2=0.14，P>0.05）。結論 氯吡格雷與阿托伐他汀聯合用于UAP患者的療效肯定，安全性較好，其作用機制可能與其升高血清NO水平、降低ET-1水平、修復受損的血管內皮有關，具有保護血管內皮功能的作用。

[關鍵詞] 不穩定型心絞痛;氯吡格雷;阿托伐他汀;一氧化氮;內皮素-1

[中圖分類號] R972.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）36-0092-04

Protective effect of clopidogrel combined with atorvastatin on vascular endothelial function in patients with unstable angina pectoris

HUANG Feng? ?PANG Chen? ?ZHOU Yunfang

Department of Pharmacy， Lishui City People's Hospital in Zhejiang Province， Lishui? ?323000， China

[Abstract] Objective To explore the protective effect of clopidogrel combined with atorvastatin on vascular endothelial function in patients with unstable angina pectoris （UAP）. Methods Eighty UAP patients who were treated from May 2017 to July 2018 were enrolled， and divided into the observation group and the control group， 40 cases in each group. Both groups were treated with aspirin， heparin， nitrates， β-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors as routine therapy. On this basis， patients in the control group were given clopidogrel 75 mg/time， once/d， orally; those in the observation group were additionally given atorvastatin calcium tablets 20 mg/time， once/d， orally. Both groups were treated for 4 weeks. The changes of vascular endothelium index [serum nitric oxide （NO） and endothelin-1 （ET-1）] levels before and after treatment were observed， and the clinical effects and adverse reactions were compared. Results After 4 weeks of treatment， the serum NO level of the two groups increased significantly， and the level of ET-1 decreased significantly（P<0.05 or P<0.01）， and the increase or decrease of the observation group was more obvious than the control group（P<0.05）. At the same time，the total effective rate of the observation group was better than that of the control group （95.00% vs 80.00%） （χ2=4.11， P<0.05）. There were 3 cases （7.50%） of adverse reactions in the control group and 5 cases （12.50%） in the observation group， all with mild symptoms. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（χ2=0.14， P>0.05）. Conclusion The efficacy of clopidogrel combined with atorvastatin in the treatment of UAP is clear and safe. The mechanism may be related to the increase of serum NO level， the decrease of ET-1 level， and the repair of damaged vascular endothelium to protect vascular endothelial function.

[Key words] Unstable angina pectoris; Clopidogrel; Atorvastatin; Nitric oxide; Endothelin-1

不穩定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）是臨床較常見的急危重癥，常表現為發作性胸骨后疼痛、胸悶等癥狀，如不及時有效治療，易發展為心律失常、心源性猝死或心肌梗死，致死率較高[1，2]。研究已證實血管內皮受損引起的動脈粥樣硬化斑塊脫落或破裂在UAP的發病中起重要作用[3，4]。UAP的治療目前以穩固動脈粥樣斑塊、抗凝、改善心肌供血供氧等治療，其中阿托伐他汀和氯吡格雷分別是穩固動脈粥樣斑塊和抗凝的代表性藥物，兩者聯用治療UAP的療效肯定，但是否具有保護血管內皮功能的作用國內外鮮有報道[5，6]。本研究分析了氯吡格雷聯合阿托伐他汀對UAP患者血管內皮功能的保護作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月～2018年7月我院心血管內科門診或住院就診的UAP患者80例。納入標準[7]：符合美國心臟病學會（AHA）制定的診斷標準[8]。排除標準[9]：（1）其他各種心臟病或嚴重腦血管疾病者;（2）治療前1個月內有手術、造影或心肌梗死病史者。采用隨機數字表將納入80例UAP患者分為兩組，各40例。兩組一般資料均衡可比（P>0.05）。見表1。

表1? ?兩組一般資料比較

1.2 治療方法

兩組均予以阿司匹林、肝素、硝酸酯類、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑等常規治療。對照組在此基礎上口服氯吡格雷（賽諾菲杭州制藥公司，規格：75 mg/片，國藥準字J20130083）75 mg/次，1次/d;觀察組再加阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，規格：20 mg/片，國藥準字H20051408）20 mg/次，1次/d，口服。兩組療程均4周。觀察兩組治療前后血管內皮受損指標[血清一氧化氮（nitric oxide，NO）和內皮素-1（Endothelin-1，ET-1）]水平的變化，并比較其臨床效果和不良反應。

1.3 觀察指標

1.3.1 血管內皮受損指標測定? 清晨抽取肘靜脈血約5 mL，2500～3000 rpm低溫離心分離出上層血清，冰存于-70℃冰箱。分別采用硝酸還原酶法與放射免疫法測定血清NO和ET-1水平。

1.3.2 臨床效果評估[10]? 顯效：心絞痛發作基本消失或發作頻率減少>80%，硝酸酯類藥使用量減少>80%，心電圖示ST段及T波基本正常;有效：心絞痛發作頻率減少>50%，硝酸酯類藥使用量減少>50%，心電圖示ST段低平，T波倒置明顯好轉;無效：未達到上述標準。除無效均為總有效。

1.4 統計學方法

采用SPSS20.0軟件，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清NO和ET-1水平比較

治療前兩組血清血清NO和ET-1水平相比差異無統計學意義（P>0.05）。治療4周后，兩組血清NO水平較前顯著上升，ET-1水平較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組變化幅度較對照組更顯著（P<0.05）。見表2。

表2? ?兩組治療前后血清NO和ET-1水平比較（x±s）

注：與本組治療前相比，*P<0.05，**P<0.01;與對照組治療后相比，▲P<0.05

2.2 兩組療效比較

治療4周后，觀察組總有效率顯著優于對照組（95.00% vs 80.00%）（χ2=4.11，P<0.05）。見表3。

表3? ?兩組治療后療效比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應比較

對照組發生不良反應3例（7.50%），其中轉氨酶升高2例和惡心各1例;觀察組5例（12.50%），其中轉氨酶升高3例和胃腸道癥狀2例，癥狀相對較輕，予以對癥治療后逐漸緩解或消失。兩組發生率相比差異無統計學意義（χ2=0.14，P>0.05）。

3 討論

血管內皮細胞是指血流和血管壁間的一層單核細胞，可分泌血管活性物質NO和ET-1，具有抑制血栓形成，調節血管收縮及舒張等作用，起到維持血管正常功能作用。UAP的病理特征是動脈粥樣硬化斑塊不穩定發生破裂，而血管內皮受損是引起動脈粥樣硬化斑塊不穩定發生破裂的始動因素，因此，血管內皮受損在UAP的發病中起重要作用[11-13]。正常情況下血管內皮細胞分泌的NO和ET-1維持一種動態平衡狀態以維持血管正常的收縮及舒張功能，當血管內皮細胞受損后，NO和ET-1的平衡狀態被破壞，使得NO分泌量較正常人減少或ET-1分泌量較正常人增加，引起血管舒張障礙，血管收縮加劇，導致血小板大量聚集和血管發生痙攣形成血栓參與UAP的發病過程。血清NO和ET-1水平高低與UAP的病情的發生發展密切相關，并可評估UAP患者發生心腦血管事件的幾率[14，15]。因此，調節血清NO和ET-1水平，重新建立血清NO和ET-1的動態平衡，從而修復受損的血管內皮，保持血管內皮結構與功能的完整性是治療UAP的新途徑。

氯吡格雷是一種臨常用的抗血小板聚集藥，屬于選擇性的抑制二磷酸腺苷（ADP）受體，可抑制血小板聚集，將ADP釋放而導致血小板的活化擴增實行阻斷，且能抑制由于其余部分的激動劑對于血小板的誘導而使其聚集，改善微循環，增加冠狀血供，改善心肌缺血[16-18]。阿托伐他汀是一種臨床常用的他汀類藥，近年來研究發現其不僅具有良好的調節血脂作用，還能減少血管平滑肌和巨噬細胞的增殖，修復受損血管內皮功能，增加斑塊的穩定性作用[19-21]。氯吡格雷和阿托伐他汀兩藥的作用機制不同，聯合用于UAP患者具有協同增效作用，且不增加藥物的不良反應[22-24]。李雪玲等[22]研究發現阿托伐他汀鈣聯合氯吡格雷治療UAP不僅能降低血脂水平，而且可保護并修復受損的血管內皮功能。本研究示治療4周后，觀察組與對照組患者血清NO水平[（52.95±7.52）ng/mL、（44.20±6.97）ng/mL]較前[（34.21±6.42）ng/mL、（33.94±5.07）ng/mL]明顯上升，ET-1水平[（36.68±8.52）pg/mL、（50.39±9.16）pg/mL]較前[（62.43±10.76）pg/mL、（61.97±11.34）pg/mL]明顯下降，且觀察組上升或下降較對照組更明顯。提示氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療UAP患者能升高血清NO水平，降低ET-1水平，修復受損的血管內皮。同時研究還發現觀察組臨床總有效率（95.00%）較對照組（80.00%）更高，兩組不良反應較輕。提示氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療UAP的療效確切，不良反應輕，安全性較好。我們推測氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療UAP可能通過某一機制修復受損的血管內皮，保持血管內皮結構與功能的完整性，促進NO的分泌釋放，抑制ET-1的分泌釋放，從而升高血清NO水平，降低血清ET-1水平，使得血清NO和ET-1比例逐漸恢復平衡，從而保護血管內皮功能，減少血栓形成，降低心腦血管事件的發生率。

總之，氯吡格雷與阿托伐他汀聯合用于UAP的療效肯定，安全性較好，其作用機制可能與其升高血清NO水平，降低ET-1水平，修復受損的血管內皮起保護血管內皮功能的作用。

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（收稿日期：2019-06-17）