基于文獻數據挖掘的糖尿病視網膜病變中藥用藥關聯規則分析

賈麗燕 ，來保勇 ，趙楠琦 ，王 曉 ，譚展飛 ，劉兆蘭 ，劉建平

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病高度特異性的微血管并發癥之一，主要包括視網膜新生血管、視網膜脫離、玻璃體出血、黃斑水腫及黃斑變性，屬中醫學的“視瞻昏渺”“血灌瞳仁”“暴盲”“雀目”等范疇[1-2]。DR是全世界視力損害的第五大原因，也是失明的第四大原因[3]。我國糖尿病視網膜病變按分期標準分為6期：Ⅰ期有微動脈瘤或并有小出血點；Ⅱ期有黃白色“硬性滲出”或并有出血斑；Ⅲ期有白色“軟性滲出”或并有出血斑；Ⅳ期眼底有新生血管或并有玻璃體出血；Ⅴ期眼底有新生血管和纖維增殖；Ⅵ期眼底有新生血管和纖維增殖，并發視網膜脫離。其中Ⅰ～Ⅲ期屬于非增殖期DR （non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR），Ⅳ～Ⅵ期為增殖期DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。西醫治療DR主要采用眼底光凝或手術的治療方法，而對非增殖期DR患者多以控制血糖、血壓、血脂等預防性治療為主，無法滿足患者的治療需求[4]。中醫藥治療在改善DR患者臨床癥狀，提高患者生活質量方面具有一定療效和優勢[5]。挖掘分析當前臨床治療DR的中藥用藥規律，可深入探索隱藏在大量中醫藥治療DR臨床數據中的有價值的用藥規則與聯系。

關聯規則分析是一種數據挖掘方法，旨在尋找數據集內的屬性之間存在的頻繁關聯。關聯規則分析存在支持度和置信度：（1）支持度是指數據集中包含一定規則的條目越多，支持度越大，這樣越能排除偶然因素的影響；（2）置信度是指當規則前件出現時，規則后件出現地越多，置信度越大[6]。Apriori算法是關聯規則挖掘的經典算法，其基本思想是首先找出所有的頻集，這些項集出現的頻繁性至少和預定義的最小支持度一樣，然后由頻集產生強關聯規則，這些規則必須滿足最小支持度和最小置信度，分析過程中的支持度和置信度的閾值需要根據挖掘需要進行人為設定[7]。RapidMiner6.0軟件是一種可零代碼操作的客戶端軟件，它能實現完整的建模步驟，從數據加載、匯集到轉化和準備，再到數據分析和產生預測[8]。本文基于中藥湯劑治療DR的現代文獻報道，利用SPSS20.0統計分析軟件和RapidMiner6.0數據挖掘軟件，對中藥用藥頻次、中藥類別、中藥藥性進行分類統計，并對中藥用藥規律進行關聯規則挖掘，以期為臨床中運用中醫藥治療DR提供數據來源和數據支持依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed），檢索時間自各庫建庫至2018年5月。檢索詞包括“糖尿病視網膜病變”“視網膜新生血管”“視網膜剝離”“玻璃體出血”“黃斑水腫”“黃斑變性”“視瞻昏渺”“血灌瞳仁”“暴盲”“雀目”“中醫”“中藥”“草藥”，根據不同數據庫的特征，分別在主題詞和自由詞中進行組合檢索。

1.2 納入標準

（1）國內期刊發表的中藥治療DR的臨床研究文獻和碩、博畢業論文；（2）納入文獻為臨床研究，試驗類型包括隨機對照研究、半隨機對照研究、有對照非隨機研究、自身前后對照研究、隊列研究、病例對照研究、病例系列等；（3）研究對象明確診斷為糖尿病視網膜病變患者的文獻；（4）干預組以中藥湯劑治療為療效評價措施的文獻，合并或未合并其他治療均予以納入；對照組干預措施不限；（5）文獻中報道了中藥湯劑的全部藥物組成；（6）研究對象樣本量n≥30且報道中醫證候療效總有效率≥85%。

1.3 文獻篩選與整理

將檢索到的文獻導入NoteExpress3.2軟件，按照制定的納入標準，通過閱讀文章題目和摘要進行初篩，對符合納入標準的文獻進行全文下載，通過閱讀全文進一步篩選。本過程由兩位研究者獨立進行，并互相核對結果，如有分歧則與第三方討論達成一致意見。

1.4 方劑提取及數據庫建立

利用Excel2010軟件建立中藥治療糖尿病視網膜病變的用藥數據庫，由兩位研究者獨立提取納入文獻的資料信息，包括文獻發表年份、文獻類型、文獻研究類型、中藥治療組研究對象數及研究眼數、DR分期、DR患者中醫證型、中醫證候療效總有效率、中藥湯劑方名或功效、湯劑藥物組成、各藥物劑量、湯劑用法用量及療程等，并互相核對結果。參考2015年版《中國藥典》和《中藥學》對方劑中出現的中藥名稱進行規范化處理，保證中藥名稱的統一，并整理每味中藥相對應的藥物類別、性味與歸經。重復的方劑僅選用一次。中藥字段采用二值量化處理，此藥物出現即為1，沒有出現即為0。

1.5 數據分析

應用SPSS 20.0統計分析軟件、RapidMiner6.0數據挖掘軟件進行統計分析與數據挖掘。將提取至Excel2010的資料導入SPSS20.0格式，應用SPSS20.0軟件對中藥湯劑中出現的藥物進行頻次與百分比統計，并對中藥應用頻次、藥物類別、藥性根據DR分期進行分類頻次與百分比的統計分析；將提取至Excel2010的各中藥二值量化處理后的數據導入數據挖掘工具RapidMiner6.0軟件，應用軟件關聯規則分析版塊的FP-Growth挖掘模型和Create association rules關聯規則模型分析中藥用藥頻集和關聯規則，在FP-growth模型中設置支持度為15%，在Create association rules模型中設置置信度為85%，對所有納入方劑的中藥用藥進行數據挖掘，將得到的結果導出至Excel2010文件。

2 結果

2.1 文獻納入結果

截至2018年5月，共檢索文獻6941篇，包括中國知網2973篇、萬方數據庫2987篇、維普數據庫880篇、中國生物醫學文獻數據庫101篇，去除重復文獻后剩余4964篇，經閱讀題目和摘要初篩后剩余812篇，經閱讀全文后最終納入文獻152篇，包括隨機對照研究117篇 （占77.0%）、非隨機對照研究20篇 （占13.2%）、自身前后對照研究1篇（占0.7%）、病例系列14篇（占9.2%）。共涉及方劑152首，含中藥1657味。

2.2 中藥用藥頻率分析

納入研究的152首方劑中含中藥1657味，按照糖尿病視網膜病變分期進行數據整理，其中，報告非增殖期的共有54首方劑（含572味中藥），報告增殖期的有4首方劑（含41味中藥），另有94首方劑未清楚報告所納入研究對象的視網膜病變分期情況。統計中藥用藥頻次，得到所有納入方劑中藥使用頻次＞30次的中藥有13味，非增殖期DR所用方劑中中藥使用頻次＞10次的中藥有14味，增殖期DR所用方劑中中藥使用頻次≥2次的中藥有11味。列表計算百分比為藥物使用頻次除以所用方劑數（表1）。

2.3 中藥藥物類別及藥性分析

對納入的1657味中藥分別依照藥效和藥性進行分類，并統計頻次。各期DR藥物類別均以補虛藥為主，其次為清熱藥，再次為活血化瘀藥、解表藥和止血藥；各期用藥藥性均偏寒涼。統計分析所納入方劑總體情況發現，中藥治療DR總體以補虛藥（34.6%）為主，其中又以補氣藥、補陰藥較多；清熱藥（17.0%）次之；活血化瘀藥、解表藥、止血藥依次位居第3、4、5位，其中增殖期DR所用中藥止血藥（24.4%）所占比例更大（表 2）。

藥性分類參照2015年版《中國藥典》和《中藥學》，將中藥分為熱性（包括大熱、溫、微溫）、平性和寒性（包括涼、微寒、寒）3類，對各類頻次進行統計。藥物藥性統計結果顯示，中藥治療DR總體以寒性（45.7%）藥物為主，非增殖期、增殖期DR及納入總體方劑所用中藥藥性均以寒性藥物居多，其中增殖期所用寒性藥物比例最多，占56.1%（表2）。

2.4 用藥關聯規則分析

設置支持度為15%、置信度為85%時，藥物組合關聯規則得到10個常用組合，涉及10味中藥，其中4味藥的用藥組合有1個，3味藥的用藥組合有7個，2味藥的用藥組合有2個。具體結果見表3，高頻核心用藥關聯規則網絡展示見圖1。

表1 152篇中藥復方治療DR文獻中所用中藥的頻次統計

表2 152篇中藥復方治療DR文獻中所用中藥功效的分類統計[頻次(%)]

表3 152篇中藥復方治療DR文獻中所用中藥藥性的分類統計[頻次(%)]

3 討論

糖尿病視網膜病變屬中醫學“消渴目疾”范疇。消渴患者腎陰虧損，肝失濡養，肝腎精血不能上承于目，則可并發雀目，即本文所研究之糖尿病視網膜病變[9]。本研究深入挖掘當前可檢索到的文獻研究數據，探討中藥在DR各期治療及整體中的用藥頻次、藥物類別及藥物組方規律。

表4 152篇中藥復方治療DR文獻中所用中藥組合的關聯規則分析

圖1 152篇中藥復方治療DR文獻中所用方劑的高頻核心用藥關聯規則分析網絡展示圖。圖中標注格式：規則序號（支持度/置信度）DR：糖尿病視網膜病變

3.1 中藥用藥頻率分析

DR非增殖期用藥頻次最高的依次為黃芪、丹參、生地黃、枸杞子、葛根等，這些藥物與之前研究推薦治療糖尿病視網膜病變的研究基本一致，并在此基礎上有所加減和突出[10]，其中黃芪既可補益脾氣，又可利水消腫，為治療DR之要藥，使用頻次最高；次為丹參，善能通行血脈，祛瘀止痛，《本草便讀》記載：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新”[11]。現代研究表明丹參為活血化瘀常用藥，含有多酚酸鹽能顯著降低炎癥反應，改善血管內皮功能，同時丹參酮、丹參素、丹參酚酸等具有較好血管保護作用[12]；生地黃，味甘苦、性寒，如《本草逢原》所言：“陰虛火旺之癥，宜生生地黃以滋陰退陽”[13]。整體用藥以益氣養陰、滋陰涼血和活血化瘀為法，作為DR的重要治療方向。

DR增殖期中藥用藥頻次顯示以蒲黃、三七、白芍、白術、赤芍等用藥頻次較高，其中蒲黃、三七、白芍頻次最高，這可能與血瘀作為DR增殖期病變的重要病理基礎之一有關，尤其在增殖后期出現眼底新生血管和纖維增殖病變，因此整體用藥以活血化瘀止血類藥物為主，從而有效緩解DR患者玻璃體出血、眼底出血等。其中蒲黃，善于止血化瘀；三七，如《本草新編》云：“三七根，止血之神藥也，無論上中下之血。”同時活血化瘀類藥物對改善微循環、降低血液黏度,軟化纖維組織，恢復視網膜功能有較好的療效，DR是在糖尿病的病變基礎上繼發出現的眼部病變，疾病后期虛實復雜，中醫藥治療強調辨證和辨病相結合，審病求因，故在突出活血化瘀止血類藥物同時仍配伍赤芍、丹參、葛根等有明顯降低血糖和活血化瘀的藥物和健脾益氣藥，輔助正氣促進病理改變與轉化，從而標本兼治。

3.2 中藥用藥類別和藥性分析

無論是DR全期、DR非增殖期、DR增殖期均為補虛藥比例最大，尤以補氣、補陰、補血類藥物為主，其次為清熱類藥物為主；由于氣虛和陰虛證伴隨整個疾病全過程，所以各個階段均不同程度使用補氣藥和補陰藥，尤其在DR非增殖期益氣滋陰藥比例最高，而DR增殖期則突出配伍活血化瘀止血藥，這與用藥頻次結果和DR各階段病理基礎相一致。無論患者處于視網膜病變哪個分期，整體用藥的藥性均以寒性為主，其中以涼性和微寒性藥比例最大，用藥以滋陰清熱為法，這與基礎病變糖尿病 “陰津虧損，燥熱偏勝”的病機認識相一致。

3.3 中藥用藥關聯分析

整體用藥組合以黃芪為中心，2味藥關聯組合中的玄參和麥冬有較好滋陰效果并兼以清熱，較好治療DR陰虛燥熱對應的臨床表現。三味和四味用藥關聯模式藥物組合規則中，整體以益氣活血、補益肝腎為主，在此基礎上配伍丹參和葛根，其中葛根清揚升散、解肌退熱，可引諸藥藥效上達頭目，丹參活血祛瘀，有化瘀生新之功用；有研究表明葛根的提取物葛根素具有降血脂和抵抗血管炎癥的作用，因此兩藥相伍，從而較好改善眼部血液循環和代謝[14]。整體用藥以黃芪為中心，突出補脾益氣的治法，從而防止氣虛血瘀而至病理改變加重，現代研究也表明黃芪中所包含的黃芪甲苷具有明顯抑制血管和肌肉重構的作用[14]。DR是糖尿病的進一步轉化和發展，其病機也以陰虛為本、燥熱為標為主，關聯規則中黃芪、生地黃、丹參、枸杞子及麥冬、生地黃等用藥與其中醫病機及治法一致；其次DR病變主要部位在眼睛，中醫認為肝開竅于目，初期的微血管病變應以涼血化瘀為主要治法，這與配合使用丹參、葛根等藥的關聯結果較為一致。中醫理論認為糖尿病并發視網膜病變，久病入絡而瘀血阻滯，瘀血既是DR的病理原因，也是其病理產物，二者互為因果；正如《四圣心源》云：“肝中升運于目，輕清之血乃滋目經絡之血也”[15]，DR微血管出血病變后期則應以活血化瘀為治法，這與當歸、赤芍、川芎共用在治療DR中達到活血化瘀、養血止血的功用不謀而合。

3.4 糖尿病與視網膜病變的中藥用藥比較分析

DR作為糖尿病的常見主要并發癥之一，其與糖尿病二者聯系密切，病機方面糖尿病以陰津虧損，燥熱偏勝為主，而視網膜病變在陰虛燥熱基礎更以腎陰虧損、肝失濡養為著，因此針對兩種疾病的中醫治法及用藥需審病求因、標本兼治。回顧既往文獻發現中藥治療糖尿病總體以益氣活血、清熱生津為治療大法，用藥以黃芪、茯苓、生地黃、山藥、丹參、當歸、葛根等為主[16]，本研究表明中藥在治療DR總體用藥則以益氣活血、補益肝腎以及養血止血為主要治法，用藥以黃芪、丹參、生地黃、枸杞子、葛根等為主，并輔以當歸、川芎、赤芍等活血養血藥。中醫理論認為視網膜病變的主要病機之一為肝腎精血不能上承失養所致，其治療同樣重視對肝腎功能的調補，故DR的中藥治療總體也是在治療糖尿病的治法用藥基礎上，再根據DR病理分期辨證加入益精明目、養血止血以及活血化瘀等中藥[17]。

綜上，本研究通過對中醫藥治療DR各分期以及整體用藥規律進行數據挖掘分析，探討了DR中藥用藥的基本規律：非增殖期當以益氣活血滋陰為法，增殖期清熱藥、活血化瘀類藥物以及寒涼性藥的比例相對增加，臨床核心藥物組合以黃芪為中心，配合丹參、生地黃、枸杞子、葛根等形成核心組方規律，同時注意使用具有活血化瘀和養血止血核心組合，注重將當歸、赤芍、川芎等藥組合聯用。受限于臨床研究中關于中藥治療DR增殖期的文獻較少，對該期用藥規律分析可能存在一定偏倚；此外本研究是基于文獻進行的回顧性分析，原始研究質量參差不齊，故本研究結果還有待臨床研究進一步加以驗證。