早產兒腦白質損傷的研究新進展

延新新 梁玉美

右江民族醫(yī)學院，廣西百色市 533000

早產兒是一組易引起不同程度神經系統(tǒng)發(fā)育障礙的高危人群，近年來，早產兒發(fā)生率有逐年上升趨勢，據統(tǒng)計，我國2014年早產兒發(fā)生率為10.2%[1]。早產兒的存活率隨著產科和新生兒科重癥監(jiān)護技術的快速發(fā)展而不斷提高 ,進而早產兒腦損傷的發(fā)病率也逐年增加。早產兒腦損傷包括出血性和非出血性損傷兩類,出血性損傷常見為生發(fā)基質—腦室內出血，腦室周圍出血—梗死，蛛網膜下腔出血，小腦出血及其他部位出血；非出血性損傷主要為缺血性病變：腦白質損傷(White matter damage,WMD)[2]。早產兒腦白質損傷是指由于炎癥反應或血管損傷等多種因素導致胎齡在24～35周的早產兒大腦白質損傷，是早產兒的主要并發(fā)癥之一。在所有早產兒腦損傷的預后中，腦白質損傷最為嚴重，可導致早產兒遠期的認知、運動發(fā)育落后，甚至造成腦癱[3]。目前我國對早產兒腦白質損傷及其后遺癥越來越重視。由于其臨床表現(xiàn)不典型，只能依靠臨床經驗及影像學結果，現(xiàn)主要對早產兒腦白質損傷的病因、發(fā)病機制、診斷，包括腦電圖、影像學、實驗室檢查的研究新進展進行綜述。

1 早產兒腦白質損傷的病因及發(fā)病機制

1.1 腦血管因素對缺氧缺血的易感性

1.1.1 早產兒腦血管發(fā)育不成熟：與血管解剖生理因素有關，早產兒腦白質的血供來源于長、短穿支，而一般胎兒于24～28周時，主要供應腦白質深層血流的大腦中動脈長支開始發(fā)育，而供應腦白質淺層的大腦中動脈短支則是32周開始發(fā)育，即早產兒大腦前、中、后動脈的長支通支和短支通支未發(fā)育完全，當腦血流下降時，這些血管所終止區(qū)域可遭到嚴重的缺血。這也就為大多數研究提供了理論依據，胎齡越小，出生體重越低，早產兒腦白質損傷發(fā)生率越高，損傷程度越重。

1.1.2 腦血流調節(jié)功能不完善：腦血流自主調節(jié)功能受損，被動壓力腦循環(huán)也是導致早產兒腦損傷的另一主要因素,相對于供給其他區(qū)域的血供相比，供給白質血供的血管對二氧化碳分壓(PaCO2增高)的血管擴張反應能力有限，因此缺血再灌注階段其他腦區(qū)血供均已恢復而白質的血供仍然持續(xù)降低。綜上所述，早產兒腦血流自主調節(jié)機制受損，使低血壓期間腦白質邊緣帶區(qū)域發(fā)生缺血的危險。導致缺血缺氧發(fā)生的各種因素如：母親妊娠多種合并癥、早產兒自身疾病等，均為早產兒腦白質損傷的病因及易感因素。

1.2 缺氧缺血/炎癥機制 除了缺氧缺血外，宮內感染/炎性反應在早產兒腦損傷的發(fā)病中起著重要作用，根據炎癥理論，腦損傷和早產可能是由胎膜的微生物感染和母親/胎兒的繼發(fā)性炎癥反應引起。母親患絨毛膜羊膜炎后，早產發(fā)生率增加，間接表明感染與早產之間有很大的相關性。絨毛膜羊膜炎癥程度越重、進展越快，發(fā)生早產兒腦損傷的概率越高[4]。當發(fā)生胎兒炎癥反應綜合征時，對未成熟大腦、肺組織、腸道上皮、視網膜及甲狀腺等主要通過胎兒血循環(huán)中的炎癥細胞因子對以上器官造成損傷，這也為這部分早產兒易發(fā)生缺血缺氧及感染奠定了基礎[5]。

2 診斷方法

由于早產兒腦損傷缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，其診斷主要依靠影像學、腦電圖及實驗室檢查，目前國內外專家主要推崇的影像學檢查方法為頭顱超聲、頭顱MRI及頭顱CT，但這三者各有其優(yōu)缺點。振幅整合腦電圖(aEEG)在早產兒腦損傷診斷中的應用日益增多，而實驗室檢查如：血清NSE、IL-6、S100B蛋白的檢測也越來越受到重視。

2.1 影像學檢查

2.1.1 頭顱超聲：通過灰階成像及回聲強度的變化對腦損傷作診斷，具有易于床旁觀察、重復操作、安全無輻射的優(yōu)點，可對懷疑有腦損傷的早產兒進行連續(xù)動態(tài)監(jiān)測，及時了解腦損傷的發(fā)生及發(fā)展，缺點是受限于操作者的主觀意見及監(jiān)測水平。在超聲影像上，出血團塊及鈣化部位顯示強回聲聲像,而液化灶則呈低回聲或無回聲，頭顱 B超對腦室內出血診斷能力最強, 有較高敏感性[6],對于早期病情未穩(wěn)定的早產兒來說，頭顱超聲仍是最佳選擇。在早產兒腦白質損害診斷方面，顱腦超聲存在自身局限性，典型的cPVL(軟化灶>2mm)常易被超聲診斷，而微小的囊性(病灶<1mm)和非囊性，以及彌漫性腦白質損傷，特別是微小的囊性損傷，很難被頭顱B超發(fā)現(xiàn)[7], 故其診斷率低于頭顱MRI。

2.1.2 頭顱CT：呈現(xiàn)的早期早產兒腦損傷的影像學特點與其發(fā)育特點一致，即：因其本身白質大部分未髓鞘化而呈現(xiàn)低密度表現(xiàn)，故頭顱CT無法分辨是早產兒腦損傷早期表現(xiàn)還是早產兒腦本身表現(xiàn)，因此頭顱CT在晚期早產兒腦白質減少及增大時有診斷意義。頭顱CT具有輻射性，且對于不宜移動且懷疑有腦損傷的早期早產兒來說，不宜作為常規(guī)檢查。

2.1.3 頭顱MRI：早產兒腦白質損傷，常見的類型有囊性腦室周圍白質軟化(cPVL)和腦室周圍出血性梗死(PVHI)，近年來，微小的囊性和非囊性腦白質損傷呈現(xiàn)明顯的上升趨勢。MRI對微小型腦白質損傷的診斷敏感性優(yōu)于頭部超聲學方法，頭顱MRI對腦結構發(fā)育的描述如髓鞘化、皮質發(fā)育能夠進行定量的評價，MRI 信號改變與病理表現(xiàn)相關聯(lián)，與文獻報道一致[8]。但是頭顱MRI也有一定的局限性，腦白質本身為軟組織，其不同的理化性質決定了常規(guī)MRI信號的差異變化，1周內的腦白質損傷(早期)，T2加權信號與T1加權信號完全相反，前者呈現(xiàn)高信號，后者呈現(xiàn)底信號，磁共振成像較難識別早期早產兒腦白質損傷及彌漫性腦損傷。而彌散加權成像(Diffusionweighted imaging，DWI)彌補了這一缺點，對早期腦損傷的病變部位呈現(xiàn)特異高信號，同時對局灶性和彌漫性白質損傷診斷均較明確，為早期早產兒腦白質損傷(White matter damage，WMD)的診斷及預后評估開創(chuàng)了新局面[9]。為降低常規(guī)磁共振在早期早產兒腦損傷診斷漏診,故對于有早產兒腦損傷高危因素的早產兒，需進行DWI和常規(guī)MRI檢查，以早期發(fā)現(xiàn)病變。

2.2 腦電圖 腦電圖通常分為常規(guī)腦電圖及振幅整合腦電圖(aEEG)。由于常規(guī)腦電圖安置極其復雜以及對檢測的要求較高，對于不宜移動的早期早產兒來講，一般不考慮使用。aEEG是由常規(guī)腦電圖演變產生的判讀容易、操作簡單的腦功能監(jiān)護方法，它將常規(guī)腦電信號以壓縮時間的波幅形式來反映大腦背景活動的整體水平[10]。由上述的早產兒腦損傷機制可知：當腦組織缺血缺氧時，神經細胞的鈉泵活性隨著活動能量的減少而降低，同時因突觸前神經細胞興奮而產生的氨基酸的平衡被打破，即：產生量明顯高于吸收量[11]。上述因素均會導致突觸間隙中谷氨酸濃度升高進而導致鈉鉀離子在神經細胞內外分布異常，而神經細胞的電信號主要與離子的分布有關，長時間的離子分布異常最終導致電信號異常[12]。腦組織結構改變晚于神經細胞電信號的異常[13]，故對于早期早產兒腦損傷而言，在其大腦組織結構發(fā)生改變之前，使用升級電生理技術(如EEG、誘發(fā)電位等)較神經影像更具有早期診斷價值[14]，特別是振幅整合腦電監(jiān)測，其優(yōu)點在于易于掌握且操作方便，圖形直觀，可以對腦功能進行更方便、直觀的連續(xù)檢測[15]。現(xiàn)在已逐步成為新生兒重癥監(jiān)護病房中常規(guī)監(jiān)護的一部分。

2.3 實驗室細胞因子 早產兒腦損傷診斷主要依靠以上的影像學檢查及腦電圖，但缺乏客觀的反映病情的生化診斷指標，故實驗室細胞因子檢查對早產兒腦損傷的早期診斷有重要意義，目前主要包括：血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)、白細胞介素6(IL-6)、S100B蛋白。

NSE是烯醇化酶的一種同工酶，它由2個γ亞單位組成，是被人們所公認的僅存在于神經元內及神經元分泌細胞胞質中的一種酸性可溶性蛋白，可作為神經元受損的敏感標記物。國內外學者對NSE的研究從2001年起呈上升趨勢，Aslihan Abbasoglu等[16]國外學者通過觀察早產和足月新生兒以及1～3個月齡嬰兒血清神經元特異性烯醇化酶水平發(fā)現(xiàn)：早產新生兒高于足月新生兒。我國相關專家通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，在早產兒中，腦損傷組NSE組明顯高于正常組[17-18]。神經細胞及神經內分泌細胞膜的完整性因缺血、缺氧、中毒或損傷事件而破壞時，細胞內的NSE 便會釋放出來。同時，NSE是所有神經元損害標志酶中最先進入腦脊液的一個標志物，最后通過發(fā)育不完善的血腦脊液屏障進入血液循環(huán)。因此檢測血清中 NSE 的變化可反映腦組織損傷情況,與我國學者[19]研究結果一致：早產兒腦損傷組NSE水平均高于非早產兒腦損傷組，這也進一步證實，NSE科作為判斷早產兒腦損傷的重要依據。

IL-6不僅由免疫細胞產生而且也由神經細胞產生，腦組織中膠質細胞及神經元均能產生IL-6，這對于神經系統(tǒng)是把雙刃劍，一定水平的IL-6可維持神經系統(tǒng)的功能和穩(wěn)定，而大量的IL-6則會毒害神經系統(tǒng)[20],有研究表明[21-22]，腦損傷組IL-6水平均高于非腦損傷組，表明發(fā)生腦損傷后刺激腦細胞產生大量IL-6，進而發(fā)生局部炎性反應，加重了患兒腦損傷病情。這也進一步表明IL-6可作為檢測早產兒腦損傷的指標。

S100beta是星形細胞中高濃度的鈣結合蛋白[22]，S100B蛋白具有兩面性，Goncalves 等學者研究發(fā)現(xiàn)：低濃度的S100B蛋白具有神經營養(yǎng)作用，而高濃度的S100B蛋白則具有神經毒性作用,可使膠質細胞和神經元產生致炎細胞因子來激活膠質細胞，間接通過一氧化氮(NO) 依賴機制殺死神經元。多個學者通過病例對比發(fā)現(xiàn)早產兒腦損傷組血清S100B蛋白明顯高于非早產兒腦損傷組，這也進一步說明S100B蛋白在腦損傷后釋放到體循環(huán)中，呈高水平表達，故臍血中S100B蛋白水平可以作為早期診斷早產兒腦損傷的特異指標[23-25]。

綜上所述，隨著神經影像學和發(fā)育生物學的進展，人們對早產兒腦損傷的病因、病理及發(fā)病機制有了更深入的認識。早產兒腦結構及功能發(fā)育不成熟，在遭受缺氧缺血或或感染炎癥時導致結構受損繼而導致發(fā)育停滯或偏差，最后發(fā)生認知和運動障礙。早產兒腦損傷常缺乏急性期臨床表現(xiàn)，影像學檢查是早產兒腦白質損傷早期診斷的主要依據，振幅整合腦電圖對早期診斷有幫助，血生化檢查可以提供輔助檢查。這兩者和早產兒規(guī)范化隨訪對于腦損傷的早期發(fā)現(xiàn)與干預具有重要意義。