經尿道膀胱腫物切除術聯合卡介苗膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌療效分析

洪懷山 葉烈夫 劉志華 江其琦 洪 運 林友成 周志鵬

福建省立金山醫院,福建省福州市 350028

膀胱癌是泌尿外科最常見的腫瘤之一。世界上每年新發現膀胱移行尿路細胞癌患者已經超過336 000 例，非肌層浸潤性膀胱癌(Non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)占75%[1]。近年來，我國非肌層浸潤性膀胱癌發病率逐年升高[2]。目前臨床實際工作中對這種膀胱惡性腫瘤尚未有統一的治療標準，不同治療方案術后總體膀胱癌復發率各不相同。為了評估經尿道膀胱腫物切除術(Transurethral resection of bladder tumor，TURBT)聯合膀胱內卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin,BCG)灌注治療效果，特選取我院收治的42例非肌層浸潤性膀胱癌患者作為觀察對象，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年3月—2017年3月收治的42例非肌層浸潤性膀胱癌患者為觀察對象。其中男36例，女6例；年齡43～74歲，平均年齡56.2歲。術前常規行泌尿系彩超、泌尿系造影(CTU)、尿常規、尿細菌培養及尿找瘤細胞等檢查。

1.2 治療方法 (1)TURBT治療：患者全身麻醉成功后，取膀胱截石位，常規消毒鋪巾，以等滲生理鹽水為膀胱沖洗液，直視下置入STORZ等離子電切鏡，按順序檢查患者的三角區，雙側輸尿管口，膀胱各壁及膀胱頸部情況，明確膀胱腫瘤位置、大小、形狀、數目及基底等情況。手術切除方法根據患者膀胱腫瘤直徑大小而定。如果患者腫瘤直徑在2～3cm之間，于患者基底部外側1～2cm處，按照自外向內的順序切割膀胱腫瘤，直至切割至腫瘤基底后，創面行電凝止血處理。如影像學資料顯示，患者腫瘤直徑<2cm，電切鏡直接自腫瘤基底部開始切除病灶處膀胱腫瘤，切除深達膀胱肌層，范圍到腫瘤周邊1～2cm。(2)膀胱內BCG灌注治療：TURBT術后2周接受進一步膀胱灌注治療。灌注藥物由40ml生理鹽水(NS)+120mg BCG混合而成，膀胱內BCG灌注治療周期為：1次/周，持續灌注6次，1次/2周，持續灌注3次，后改為1次/4周，持續1年。

1.3 觀察指標 觀察患者的膀胱灌注不良反應，膀胱腫瘤復發率。

2 結果

術后隨訪1年，本組42例患者均未失訪，4例出現尿頻、尿急、尿痛，2例出現肉眼血尿，2例出現全身流感樣表現，給予對癥處理后癥狀緩解或者治愈，均未退出膀胱灌注治療，2例出現腫瘤復發，復發率4.76%。

3 討論

膀胱癌是臨床常見的泌尿系統腫瘤，已經成為危及人們身體健康的主要惡性腫瘤之一[3]。有研究表明，我國膀胱惡性腫瘤患者中，主要是以淺表性膀胱腫瘤最常見，非肌層浸潤性膀胱癌患者占總比重70%～75%[4]。非肌層浸潤性膀胱癌作為膀胱癌中的一種常見類型，其發病率逐年升高[5]。隨著對膀胱腫瘤疾病不斷深入研究，膀胱癌治療方法也產生了較為明顯的變化[6]。以前非肌層浸潤性膀胱癌患者的臨床治療多以單一手術切除治療為主。之后經尿道膀胱腫瘤切除術聯合膀胱灌注治療逐漸成為治療非肌層浸潤性膀胱癌的首選[4]。非肌層浸潤性膀胱癌治療常采取經尿道膀胱腫物切除手術，但術后容易出現腫瘤復發，常輔助膀胱灌注治療，預防延緩腫瘤的復發，并取得了顯著的臨床治療效果[7]。有研究表明，手術聯合膀胱灌注治療用于非肌層浸潤性膀胱癌患者，其術后5年整體生存率高達65%～80%[8-9]。膀胱灌注化療作為臨床治療非肌層浸潤性膀胱癌的重要輔助手段，其安全性受到了極大的關注[10]。非肌層浸潤性膀胱癌患者的術后整體生存率雖然相對較高，但部分患者聯合膀胱灌注治療容易產生化療毒副不良反應，加劇膀胱癌患者的痛苦。為了提高膀胱灌注化療的安全性，膀胱內灌注治療的毒副作用已經被臨床廣泛重視。不同灌注化療藥物的藥效差異性給非肌層浸潤性膀胱癌治療中藥物的選擇帶來了難題。因此，TBRBT術后膀胱灌注化療藥物的選擇對于控制膀胱癌的復發十分重要。

非肌層浸潤性膀胱癌患者的術后復發以淺表復發為主[11]。為了降低患者的淺表膀胱癌復發率，同時提高膀胱灌注治療的安全性和有效性，臨床上開始在膀胱癌電切術后聯合膀胱內卡介苗灌注治療。卡介苗治療非肌層浸潤性膀胱癌已經歷30多年[12]。BCG屬于一種減毒牛型結核分枝桿菌，可有效激活患者的免疫功能，形成抗腫瘤功效。這種藥物的抗腫瘤機制主要包含以下3點：(1)患者行膀胱內BCG灌注治療后，膀胱黏膜形成明顯的炎癥反應，黏膜層數量顯著減少，可起到一定的增強膀胱癌患者免疫功能的作用。(2)BCG含有適量高親和力纖維連接蛋白受體，與正常膀胱黏膜上皮細胞相比，炎癥膀胱黏膜上皮細胞中的FN含量高出前者200倍以上。因此，給予非肌層浸潤性膀胱癌患者膀胱內BCG灌注治療后，BCG可與患者體內的大量腫瘤細胞發生黏附反應，進而形成良好的抗腫瘤機制。(3)灌注于非肌層浸潤性膀胱癌患者膀胱內的BCG與其腫瘤細胞發生黏附反應后，BCG抗原可對膀胱癌患者的NK細胞、T淋巴細胞產生激活作用，促使膀胱細胞的Fas抗原表達機制增強，同時促進上述兩種細胞快速表達FasL，隨著Fas抗原的不斷激活，膀胱癌患者機體中的腫瘤細胞凋亡機制將顯著增強(與激活狀態下Fas抗原的凋亡信號傳導機制有關)。這種治療方法不僅可以改善非肌層浸潤性膀胱癌患者的淺表膀胱癌復發率，還對腫瘤進展控制及原位癌預防具備良好的價值。以上作用機制為BCG廣泛推廣及實踐應用奠定了基礎。

通過對TURBT聯合膀胱內BCG灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌研究的分析可知，不同臨床研究中的研究結論各不相同。譚宏波[2]在研究中指出：這種治療方案用于非肌層浸潤性膀胱癌，短期療效尚可，但患者的遠期療效(術后5年生存率、復發率等指標)尚存疑，有待進一步研究考證。而李海峰等[3]研究認為，TURBT聯合膀胱內BCG灌注治療用于非肌層浸潤性膀胱癌患者，可獲得良好的短期療效及遠期療效。通過對上述兩種研究的對比可知，遠期療效欠佳的研究中基本不涉及非肌層浸潤性膀胱癌患者的前期病例選擇。為了提高非肌層浸潤性膀胱癌患者的術后總體生存率，降低其復發率，本文結合相關文獻資料，2014年《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》及膀胱癌臨床治療經驗，中高危非肌層浸潤性膀胱癌和膀胱原位癌患者推薦術后膀胱內BCG灌注治療。

在臨床治療過程中部分患者出現不能耐受卡介苗灌注治療或者卡介苗治療后進展或早期腫瘤復發，通常稱卡介苗治療失敗。2005 年國際共識小組對卡介苗灌注治療T1期膀胱癌失敗提供參考標準：(1)患者無法耐受卡介苗治療，膀胱灌注后出現不良反應：局部癥狀如膀胱刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛)、關節痛等；全身癥狀如發熱、疲乏無力等不適，甚至部分患者出現全身過敏反應。(2)卡介苗治療膀胱腫瘤復發，在半年后開始出現新膀胱腫瘤(1年內出現為早期復發，1～2年出現為中期復發，2年后出現為晚期復發)。(3)卡介苗治療后抵抗，患者在卡介苗灌注治療期間膀胱腫瘤持續存在或在治療3個月內腫瘤復發。(4)卡介苗治療無效，患者在卡介苗治療期間膀胱腫瘤復發、分級、分期升高[13]。2013年歐洲泌尿外科學會(EAU)在NMIBC治療指南提出3條診斷卡介苗膀胱灌注治療失敗的標準：(1)在隨訪過程中發現膀胱癌進展，發生膀胱癌肌層浸潤；(2)患者在3個月及第6個月的隨訪過程中出現了高級別的非浸潤性膀胱癌；(3)盡管患者開始未出現嚴重灌注不良反應，之后出現多數量、高級別及原位癌[14]。2014年《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》提出BCG膀胱癌灌注治療常見副作用包括：膀胱刺激癥狀如出現尿頻、尿急、尿痛等，肉眼血尿和類似全身流感癥狀，比較少見副作用如生殖道感染(睪丸附睪炎、前列腺炎)，結核性敗血癥和肝炎等。為了評價TURBT聯合膀胱內BCG灌注治療的臨床療效，本組42例患者，隨訪1年，4例出現尿頻、尿急、尿痛，2例出現肉眼血尿，2例出現全身流感樣表現，給予對癥處理后癥狀緩解或者治愈，患者均未退出膀胱灌注治療。2例出現膀胱腫瘤復發，復發率4.76%。充分證明了TURBT聯合BCG膀胱灌注治療有效降低非肌層浸潤性膀胱癌術后淺表膀胱癌復發率。其原因可能為，TURBT治療與膀胱內BCG灌注聯合治療，可全面清除病灶，并通過膀胱內藥物的持續灌注治療建立安全的癌灶復發阻斷機制，膀胱黏膜組織可得到良好保護。此外，癌灶復發阻斷機制也可對遠處轉移復發產生一定的抑制作用。

綜上所述， TURBT聯合膀胱內BCG灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌的療效確切，遠期臨床療效有待進一步長期隨訪和大量臨床資料證實。