含砷古方青黃散治療惡性血液系統疾病

李 柳 麻 柔

中國中醫科學院西苑醫院血液科從20世紀60年代開始，從古代經方中挖掘整理，并在中醫理論指導下將含砷古方青黃散應用于慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leuke,CML)的治療，取得了較好的臨床療效。后逐漸嘗試應用于多種血液系統疾病的治療，經過幾代人的不懈努力，青黃散對某些血液病的治療取得了階段性的療效。在用藥劑量、療程、安全性及聯合用藥等方面進行了積極探索，積累了一定的臨床經驗，并針對青黃散治療有效的病種進行了臨床研究及相關的實驗研究。下面就筆者所在科室既往對青黃散的應用研究情況進行小結并對未來的研究方向做一展望。

一、青黃散治療慢性粒細胞白血病

20世紀70～90年代西醫藥治療CML尚無特效藥物，當時治療CML的常用藥物如烷化劑類的馬利蘭骨髓抑制較重，骨髓恢復所需時間個體差異較大，臨床用藥劑量很難把握，另外因不能獲得分子遺傳學緩解而不能阻止疾病進展致患者的中位生存期僅有3年半左右。周靄祥等[1]從中醫經典《奇效良方》及《世醫得效方》中挖掘整理出含砷青黃散以毒攻毒治療CML，臨床取得了血液學緩解的良好療效，相較當時的馬利蘭安全性好。1998年王展翔等[2]對青黃散治療CML獲得了10年以上生存期的6例病例進行了回顧性總結，顯示出了青黃散治療CML的階段性療效與優勢。陳志偉等[3]應用電鏡觀察藥物作用前后的骨髓細胞超微結構，發現其作用機制可能與細胞內存在的特異顆粒有一定關系。

二、青黃散治療骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)

20世紀90年代麻柔教授開創性將小劑量青黃散應用于治療MDS取得了較好的臨床療效。他認為西醫治病主要是借助人身外來力量針對“病”，“除惡務盡”；中醫治病主要是調動“人”的內在力量，求“中”、求“和”。中醫學認為“中和”是天地自然和人體的正常狀態，中醫把“人”擺在第1位，西醫把“病”擺在第1位。中西醫各有長短，西醫最大優勢是跟進現代科學技術，中醫也需要站在學術前沿充分利用現代科學技術，發揮中西醫結合取長補短的優勢。在麻柔教授獨到的中西醫結合思維模式下開啟探索含砷青黃散或適當聯合西藥用于目前尚無滿意治療方法的血液系統疾病，具有獨特的優勢和意義。李柳等[4]在2011年總結了麻柔教授進行的青黃散為主治療疑難性血液系統疾病的臨床探索。經過近年來的臨床實踐及總結研究顯示其對多種血液系統疾病的療效，其中MDS等病種已初步確定了治療方案。

MDS為一種異質性較大的惡性克隆性疾病，表現出既有骨髓衰竭導致的外周血細胞減少的特點，又有高風險向白血病轉化的可能。近年來MDS發生率呈逐年上升趨勢，目前除骨髓移植外西醫藥尚缺乏根治性治療方法，老年患者對化療等耐受性差，僅靠支持治療生存期有限。傳統中醫學依靠望、聞、問、切尚不能診斷 MDS，需借助骨髓細胞形態學、免疫表型、染色體等技術診斷。麻柔教授在中醫理論指導下去認識MDS，認為正虛邪實是其基本病機，以毒瘀為本，氣血陰陽虛損為標。邪正相爭、虛實夾雜始終貫穿于整個疾病過程中，病位涉及五臟，尤以脾臟、腎臟為主，治療應以祛邪扶正為法，治以解毒兼補腎健脾。青黃散由青黛和雄黃組成，青黛味咸、性寒，可消腫散瘀、涼血解毒，雄黃性味辛溫，可解百毒消積聚，化腹中瘀血，兩藥合用共奏解毒祛瘀功效，而正虛癥狀可以通過補腎健脾中藥聯合西藥雄性激素得以改善。2003年及2019年麻柔教授在專題筆談中均談到，中西醫結合方案增加了MDS治療方法，提高了臨床療效；小劑量青黃散及補腎健脾方聯合雄激素治療骨髓增生異常綜合征療效確切[5，6]。在2009年經過多次專家討論形成了專家共識確定MDS的中醫病名“髓毒勞”——“髓”代表病位，“毒”代表病性，“勞”代表病情，基本可以體現出MDS的疾病特點[7]。中醫辨證表現為脾腎虧虛、毒瘀阻滯、正邪消長為軸的疾病發生、發展過程。

探索青黃散治療MDS 30余年，2006～2019年筆者進行了前瞻性及回顧性總結青黃散為主的中醫藥治療各種類型的MDS患者千余例，總有效率≥60.4%，先后發表青黃散治療MDS論文10余篇[8～13]。針對MDS異質性較大等特點，筆者觀察總結了各型之間的療效并進行比較，發現各型療效比較差異無統計學意義，提升紅細胞及血紅蛋白起效快且總體療效高，對低增生性和兒童MDS也同樣有效。為避免口服吸收個體差異大,筆者通過測量血砷濃度調整患者的用藥劑量進一步提高了臨床療效，大宗病例總結了長期小劑量服用青黃散的安全性。還進行了近期(3個月)與遠期療效觀察(>60個月)且與2002～2019年最新藥物療效比較，筆者研究的治療結果較好；與2002～2019年最新藥物治療費用比較，筆者的治療費用不及國外的1/20，體現出中醫藥簡、效、便、廉的特點與優勢。目前正在擴大病例數回顧總結療效與生存期。進一步完善臨床研究，設計出隨機分組前瞻性的臨床試驗或隊列研究方案，增加臨床療效的可信度。

關于青黃散治療MDS的機制研究，已申請國家自然科學基金及省部級課題10余項進行青黃散治療MDS作用機制的研究，初步發現了某些作用機制，如發現通過去甲基化作用發揮療效[14]。二代基因測序技術的發展給現今MDS的診斷、治療及預后提供了分層依據，基因突變類型與青黃散為主的方案療效是否具有相關性及具有怎樣的相關性？這也是筆者正在進行的另一個層面的探索。但因為MDS的復雜性，其病因與確定的病機不明確尚需進一步研究。古方青黃散的研究模式是盡量在中醫理論思想指導下進行臨床探索性實踐，臨床研究獲得療效的基礎上從病機角度凝煉理論再有針對性進行機制研究再回到臨床反復驗證，體現出中醫與西醫研究方法學的迥異。

青黃散在治療慢性骨髓增殖性疾病方面已取得一定的療效，目前處于探索性臨床應用中，下一階段將總結病例及進行機制研究。

三、青黃散治療老年急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)

老年急性髓系白血病是造血干祖細胞異常增殖、分化的克隆性血液系統惡性腫瘤，據統計AML的發病中位年齡接近70歲。近年來隨著人口老齡化，老年AML發生率呈顯著上升趨勢，與年輕AML比較，老年AML具有獨特的生物學和臨床特征，多數具有復雜染色體核型，多藥耐藥基因突變率高，繼發于某些理化因素，MDS、骨髓增殖性疾病及其他腫瘤的比例較高，均屬于難治性AML。另一方面，老年AML患者臟器功能及免疫功能衰退、骨髓儲備功能差，多伴有其他基礎疾病等，可選擇的治療方案有限，導致總體緩解率低，化療相關病死率高，生存期短，老年患者(≥60歲)的5年生存率僅5%～10%。目前西醫尚沒有適合老年AML的標準治療方案，主要根據疾病及體能狀況分層個體化治療，總體治療目標為提高生活質量，延長生存期。相較于化療及支持治療，中醫藥治療老年AML在改善癥狀提高生活質量及患者主觀需求等方面具有一定優勢。

中西醫結合分層治療老年AML的客觀依據為既往多年的臨床實踐與研究、機制導向等。筆者在臨床實踐中探索青黃散單藥或聯合化療治療老年AML取得了一定療效，表現出良好的耐受性和安全性，為臨床研究打下了基礎。20世紀80～90年代在周靄祥教授指導下探索性應用青黃散治療AML，這一結果為后來應用青黃散治療急性早幼粒細胞白血病(APL)取得良好療效打下了基礎。1999年王展祥等[15]對應用青黃散治療的AML患者進行了總結，發現青黃散對AML中的M3、M2b和分化好的M2a療效肯定，對 M5有一定療效。觀察到這些類型的白血病細胞中都含有顆粒，細胞分化程度較高，提示青黃散對顆粒細胞白血病的療效較好。呂妍等[16]回顧性比較了口服青黃散與低強度化療治療老年AML患者，發現二者生存期相似，并顯示其在提高生存質量及延長生存期方面較西醫藥有一定優勢。國外體內外研究發現含砷制劑亞砷酸注射液與地西他濱通過協同去甲基化作用發揮抗白血病效應，筆者對青黃散治療MDS的研究也發現其去甲基化作用機制，因此探索中西醫分層治療老年AML患者具有主觀及客觀需求與依據。

筆者制定老年AML中西醫結合分層治療方案的依據如下，其一是基于“病”的本質：基因突變、染色體異常、化療藥的敏感度等客觀指標作為疾病分層治療方案選擇的依據；其二是基于“人”的因素：根據目前常用的惡性腫瘤患者體能評分標準：①ECOG-0-6級5分制ZPS評分；②KPS評分(百分制)；③腫瘤患者的生活質量評分(QOL積分制)；④EORTC QLQ-C30 (V3.0)生命質量測定量表等篩選或重新制定出適合老年AML患者的體能評分標準作為客觀依據。根據“病”及“人”的客觀指標分層為低危組、中危組、高危組來進行西醫不同化療方案和青黃散聯合或序貫治療方案的設計。在符合循證醫學及倫理學基礎上經全國專家討論制定出臨床研究方案進行多中心合作研究，研究的目標為生存期、生存質量研究等。

總之，青黃散治療老年AML目前尚處于初步臨床研究階段。在既往應用基礎上，探討并制定出青黃散或與化療序貫治療老年AML中西醫結合治療方案是目前迫切需要進行的工作。

四、展 望

古方含砷青黃散經過多年的臨床研究，治療某些血液系統疑難性疾病取得了階段性的臨床療效，進一步完善青黃散治療骨髓增生異常綜合征的臨床及作用機制研究，完成青黃散或適當聯合西藥的中西醫結合分層治療老年急性髓系白血病的方案設計及臨床研究，并繼續探索及總結青黃散治療其他血液系統疑難性疾病的療效及機制。希望隨著臨床研究的完善和機制研究的成熟會有越來越多的患者受益于青黃散的治療。