絕經(jīng)因素與代謝綜合征相關(guān)性的研究進(jìn)展

常 鑫 趙 楠 湯旭磊

代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)作為一種以中心性肥胖、糖耐量減低、脂代謝異常及高血壓等多種危險因素為聚集體的綜合征，其發(fā)病機制尚未十分明確，目前多認(rèn)為是胰島素抵抗、全身低度炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、遺傳與環(huán)境等復(fù)雜因素相互作用所致[1]。近年來全球范圍內(nèi)MS成人發(fā)生率較高，美國約為35.0%，歐洲為24.0%，巴西約為28.9%，我國為34.0%[2]。MS與糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、惡性腫瘤等均存在不同程度的相關(guān)性[1]。MS的發(fā)生率存在性別差異，絕經(jīng)前女性MS發(fā)生率較同年齡男性低，絕經(jīng)后女性MS發(fā)生率迅速上升，達(dá)到甚至超越同齡男性，推測絕經(jīng)可能是MS的危險因素[3]。近年來女性絕經(jīng)因素與MS的相關(guān)性逐漸受到國內(nèi)外研究者的關(guān)注，研究結(jié)果尚無統(tǒng)一定論。下面將對女性絕經(jīng)因素與MS的相關(guān)性及其機制進(jìn)行探討。

一、絕經(jīng)因素與MS的相關(guān)性

1.是否絕經(jīng)與MS的相關(guān)性：MS作為多種代謝異常的聚集體，已成為心血管疾病的重要危險因素。Vishram等[3]對歐洲69094例19～78歲的男性和女性進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前女性MS發(fā)生率較同齡男性低，絕經(jīng)后女性MS發(fā)生率增加，可達(dá)絕經(jīng)前5倍，絕經(jīng)后女性MS發(fā)生率均明顯高于同齡男性。2010年伊朗的一項橫斷面研究顯示，與同齡未絕經(jīng)的女性比較，過早絕經(jīng)(絕經(jīng)年齡30～49歲)的女性MS發(fā)生率增加(24%vs 40%)，調(diào)整年齡及BMI等因素后，絕經(jīng)狀態(tài)獨立于年齡因素成為MS發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測因子[4]。絕經(jīng)后女性MS發(fā)生率增加，不能僅用年齡增加來解釋，絕經(jīng)狀態(tài)與MS顯著相關(guān)，是MS的危險因素之一。少數(shù)研究不支持上述結(jié)果。例如Figueiredo等[5]對323例40～65歲女性研究顯示絕經(jīng)后女性MS發(fā)生率高于絕經(jīng)前女性，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義，絕經(jīng)后女性MS發(fā)生率增高主要是由于年齡的增加所致，與絕經(jīng)無相關(guān)性。考慮該研究樣本量小、缺乏代表性且選取的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同可能是造成研究結(jié)果差異的原因。

2.絕經(jīng)年限與MS的相關(guān)性：絕經(jīng)年限為年齡與絕經(jīng)年齡之差，其數(shù)值用來估計女性絕經(jīng)后的不同時段，女性絕經(jīng)年限的變化可能影響到體內(nèi)包括骨代謝在內(nèi)的多種代謝異常及心血管事件的發(fā)生。我國一項對6022例35歲以上的東北農(nóng)村女性研究顯示，在絕經(jīng)后的30年里，MS風(fēng)險隨著絕經(jīng)年限的增加而增加，在絕經(jīng)后5～9年達(dá)到最高水平，在MS組分中，絕經(jīng)后5～9年內(nèi)高血糖及高甘油三酯血癥患病風(fēng)險較高[6]。Yan等[7]對1251例年齡在60～95歲的絕經(jīng)后女性研究顯示，在調(diào)整年齡、BMI等混雜因素后，MS的患病風(fēng)險隨絕經(jīng)年限的增加而上升，相比絕經(jīng)年限<10年的女性，絕經(jīng)年限在10～14年的女性MS及高甘油三酯、高血糖等組分的患病風(fēng)險更高。不同于上述研究結(jié)果的是，韓國國家健康和營養(yǎng)檢查項目對862例絕經(jīng)后女性的研究顯示，絕經(jīng)年限與MS的患病風(fēng)險無相關(guān)性[8]。考慮該研究樣本量較少、絕經(jīng)年限觀察范圍較窄且未排除性激素替代治療人群等因素可能造成研究結(jié)果的差異。絕經(jīng)年限與MS的相關(guān)性尚需開展更多的研究來證實。

3.絕經(jīng)方式與MS的相關(guān)性：絕經(jīng)方式可分為自然絕經(jīng)與人工絕經(jīng)兩種。自然絕經(jīng)是指隨著年齡的遞增，卵巢內(nèi)卵泡的耗竭造成雌激素分泌減少，子宮內(nèi)膜不再受雌激素刺激而生長，月經(jīng)停止來潮。而女性在正常絕經(jīng)年齡前因子宮或卵巢疾病切除了雙側(cè)卵巢，或因放、化療而所造成的卵巢功能永久性停止稱為人工絕經(jīng)。相較于自然絕經(jīng)女性，人工絕經(jīng)女性因體內(nèi)雌激素的突然下降所致的更年期癥狀更為顯著，惡性腫瘤及心血管疾病的患病風(fēng)險更高。不同絕經(jīng)方式對MS的影響也不同。國外一項納入1687例受試者的Meta分析顯示，相較于自然絕經(jīng)的女性，手術(shù)絕經(jīng)者M(jìn)S的患病風(fēng)險增加1.51倍，考慮與手術(shù)造成雌激素的突然降低有關(guān)[9]。手術(shù)絕經(jīng)后激素替代治療可能降低MS及其組分的患病風(fēng)險。一項納入107項研究33315例參與者的Meta分析顯示，相較于未行激素替代治療者，絕經(jīng)后激素替代治療可改善非糖尿病女性的腹部肥胖、胰島素抵抗、血脂、血壓，降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險，也可降低糖尿病患者的胰島素抵抗和空腹血糖[10]。國際絕經(jīng)協(xié)會在關(guān)于女性中年健康和絕經(jīng)期激素治療的建議中也指出，對年齡<60歲、無心血管疾病史的圍絕經(jīng)期女性行激素替代治療可通過改善胰島素抵抗及脂蛋白譜，從而降低MS與糖尿病風(fēng)險[11]。由上可見，相較于自然絕經(jīng)女性，手術(shù)絕經(jīng)者造成雌激素水平突然減低可能增加MS的患病風(fēng)險，對其在早期采取激素替代治療，可能降低MS及其組分患病風(fēng)險，對心血管發(fā)揮保護(hù)作用。

二、絕經(jīng)因素與MS相關(guān)性的可能機制

目前關(guān)于絕經(jīng)因素與MS相關(guān)性的機制尚不明確，下面對近年來研究的各種相關(guān)機制進(jìn)行闡述。

1.胰島素抵抗：胰島素抵抗作為MS發(fā)病的核心機制，絕經(jīng)可能通過胰島素抵抗導(dǎo)致MS的發(fā)生。韓國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查對11121例受試者進(jìn)行胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估，結(jié)果顯示絕經(jīng)后女性胰島素抵抗指數(shù)較絕經(jīng)前明顯增加，推測女性絕經(jīng)后雌激素水平的下降可能影響到胰島素的代謝及體脂分布，從而引起胰島素抵抗[12]。動物實驗也觀察到在卵巢切除的大鼠中，骨骼肌細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白向質(zhì)膜易位減少、糖原合酶蛋白表達(dá)減少，導(dǎo)致骨骼肌胰島素敏感度下降，胰島素抵抗增加[13]。

性激素結(jié)合球蛋白是由肝細(xì)胞表達(dá)的一種糖蛋白，通過與性激素的結(jié)合，調(diào)節(jié)靶組織的游離性激素生物利用度。女性絕經(jīng)后性激素結(jié)合球蛋白水平下降，性激素結(jié)合球蛋白與胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，性激素結(jié)合球蛋白可能獨立于性激素的變化，參與胰島素抵抗的發(fā)展[14，15]。Yamazaki等行體外實驗發(fā)現(xiàn),經(jīng)SHBG處理后的小鼠巨噬細(xì)胞及脂肪細(xì)胞炎性因子表達(dá)下降、脂質(zhì)積累減少，推測SHBG通過抑制炎性細(xì)胞因子如單核細(xì)胞趨化因子-1、腫瘤壞死因子-α、白介素-6和生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來發(fā)揮其抗炎作用及脂解作用，降低MS的發(fā)生率。

在圍絕經(jīng)期，女性臀股脂肪向軀干轉(zhuǎn)移，內(nèi)臟脂肪增加。Abildgaard等[16]通過使用磁共振波譜法對50例45～60歲女性的肌肉和肝臟等組織內(nèi)的脂質(zhì)沉積進(jìn)行測量后發(fā)現(xiàn)，與絕經(jīng)前女性比較，絕經(jīng)后女性的肝臟和骨骼肌脂質(zhì)沉積增加，內(nèi)臟脂肪量是絕經(jīng)后胰島素抵抗的預(yù)測因子。推測絕經(jīng)后內(nèi)臟脂肪量增加可能引起巨噬細(xì)胞浸潤和胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和胰島素敏感度下降，造成胰島素抵抗，MS患病風(fēng)險增加。

Chedraui等[17]研究認(rèn)為，患有MS的絕經(jīng)后女性體內(nèi)脂聯(lián)素水平減低、抵抗素水平增加。脂聯(lián)素可調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)，增強胰島素敏感度；抵抗素是由單核細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌的物質(zhì)，可能引起胰島素抵抗。絕經(jīng)后女性脂聯(lián)素的減低及抵抗素的增加可能與胰島素抵抗有關(guān)，從而導(dǎo)致MS的發(fā)生。此外，Schmitt等[18]研究發(fā)現(xiàn)維生素D受體在胰腺β細(xì)胞和外周細(xì)胞中表達(dá)，絕經(jīng)后女性維生素D水平下降，維生素D缺乏會損害β細(xì)胞將胰島素原轉(zhuǎn)化為胰島素的能力；同時，維生素D通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外鈣離子的水平間接影響骨骼肌和脂肪組織中的胰島素敏感度，導(dǎo)致胰島素抵抗，從而引起MS患病風(fēng)險增高。

2.雌激素：絕經(jīng)后卵巢逐漸衰竭，雌激素分泌減少。除導(dǎo)致胰島素抵抗外，雌激素水平的下降可通過影響MS的各個組分導(dǎo)致MS的發(fā)生。Schreiber等[19]實驗研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常對照組的雌鼠，在去除卵巢的雌鼠中檢測到有更高水平的下丘腦神經(jīng)肽QRFP表達(dá)，QRFP可通過刺激食欲來促進(jìn)肥胖發(fā)生。此外，雌激素可通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)頭端延髓腹外側(cè)區(qū)上的雌激素受體α、β結(jié)合，引發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制效應(yīng)，血管緊張素Ⅱ受體的表達(dá)減少；與血管內(nèi)皮細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，松弛血管平滑肌，活化內(nèi)皮型一氧化氮合酶，發(fā)揮血管保護(hù)作用。絕經(jīng)后女性雌激素水平的下降，削弱了上述效應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，血壓上升。高血壓作為心臟代謝風(fēng)險因素之一，MS的患病風(fēng)險也上升了[20,21]。

3.雄激素:女性絕經(jīng)后雌激素水平減低，總睪酮水平變化不明顯，游離睪酮受性激素結(jié)合球蛋白下降的影響輕度升高，表現(xiàn)出雄激素相對增多的狀態(tài)。高游離睪酮可以通過與腹部脂肪細(xì)胞內(nèi)的雄激素受體相結(jié)合，抑制瘦素激活棕色脂肪組織產(chǎn)熱、降低下丘腦促黑素皮質(zhì)素的表達(dá)等途徑來介導(dǎo)內(nèi)臟脂肪積累，增加MS的風(fēng)險[22]。此外，雄激素誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450的表達(dá)，并通過細(xì)胞色素P450將花生四烯酸的ω-羥基催化為20-羥二十烷四烯酸，20-羥二十烷四烯酸可作用于血管平滑肌細(xì)胞，增加細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，通過鈣離子內(nèi)流產(chǎn)生興奮收縮偶聯(lián)，引起血管收縮，血壓升高，進(jìn)而導(dǎo)致MS患病風(fēng)險增加[21]。

4.炎性因子及其他：全身低度炎癥是MS的發(fā)病機制之一。研究顯示，與沒有MS的女性比較，具有MS的絕經(jīng)后女性尿激酶型纖溶酶原激活物水平減低，瘦素、絲氨酸蛋白酶、胰島素、白介素-6升高，其中白介素-6與腹部肥胖、高甘油三酯水平呈正相關(guān)，尿激酶型纖溶酶原激活物水平與高脂血癥呈負(fù)相關(guān)[18,23]。Olszanecka等[24]認(rèn)為圍絕經(jīng)期女性中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-2的下降與MS各組分存在顯著的相關(guān)性，是MS的標(biāo)志。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-2發(fā)揮作用的機制目前尚不明確，推測可能通過抑制或激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子-1發(fā)揮其抗炎及血管保護(hù)效應(yīng)，從而降低MS患病風(fēng)險。

三、展 望

流行病學(xué)研究顯示絕經(jīng)后女性MS發(fā)生率較絕經(jīng)前顯著上升，絕經(jīng)后女性可能為MS的危險人群。是否絕經(jīng)、絕經(jīng)年限及不同絕經(jīng)方式等絕經(jīng)因素可能與MS及其組分存在一定的相關(guān)性，絕經(jīng)后MS的發(fā)生機制尚未完全明確，推測可能通過多種途徑導(dǎo)致胰島素抵抗，而胰島素抵抗是MS發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。此外，絕經(jīng)后MS的發(fā)生機制也與性激素穩(wěn)態(tài)的改變、炎性因子等因素有關(guān)，有待于進(jìn)一步研究。女性絕經(jīng)與MS的關(guān)系對于中老年女性MS的防治可能是一個新的關(guān)鍵點，有關(guān)的研究可能為此提供一定的線索和依據(jù)。目前國內(nèi)外關(guān)于絕經(jīng)后女性與MS關(guān)系的研究尚少，且大多數(shù)為橫斷面研究，仍需開展大樣本流行病學(xué)調(diào)查及前瞻性隊列研究進(jìn)行深入探討。