針刺改善胰島素抵抗切入點—脂聯素與胰島素抵抗及相關疾病關系探討

陳 蕾 葉金甜 李 強 雷勝龍 陳雪平

湖北省荊門市第二人民醫院康復醫學科(湖北 荊門 448000)

近年來，隨著生活方式的改變和老齡化進程的加速，我國糖尿病的患病率增高，并以2型糖尿病患者為主,發病人群日趨年輕化，其并發癥給社會和患者身心及家庭帶來沉重負擔[1]。全國糖尿病流行病學調查顯示，近10年來糖尿病粗患病率有上升傾向，男性高于女性，城市高于農村，糖尿病防治任務依然嚴峻[2]。目前，2型糖尿病是全世界一個重大的公共衛生問題，其危害主要為并發癥，如大血管病變和微血管病變。隨著糖尿病患病率的逐年增高，如何能早期預測并更好地治療糖尿病成為當前糖尿病治療研究的熱點。

胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和胰島β 細胞功能減退是糖尿病發病的兩個主要環節，但其機制尚未闡明。炎癥在IR和胰島β 細胞損傷的發生、發展中起著重要的作用，是胰島素抵抗的觸發因素和基本病理生理機制。其中一種細胞因子脂聯素(Adiponectin,ADPN)被發現以來就對IR及相關疾病的防治起到了積極作用，現報道如下。

1 ADPN的發現及其分子結構

早在1995年，Scherer等學者在動物實驗中發現了不同類型的脂肪，并且首次從小鼠胚胎成纖維細胞中分離出一種脂肪細胞補體蛋白系統，這種脂肪分泌的物質與肥胖、心腦血管疾、糖尿病等關系密切，直到1999年才被Arita命名為ADPN[3]。隨后的臨床實驗中，ADPN基因在人類中被分離出來，進而在人類血清中又被提純出相關基因編碼蛋白[4,5]。ADPN是一種主要由脂肪細胞分泌一種可溶性膠原蛋白的肽類，共包含244個氨基酸殘基，構成羧基端球形結構域、膠原樣纖維結構域以及氨基端信號序列三部分，總分子量為30KD，而在血清中，脂聯素以三聚體、六聚體和寡聚復合體三種形式存在[6]。

ADPN有兩個亞型：ADPNR1和ADPNR2，其中人的ADPN受體基因分別位于染色體1p36.13～ q41 和12p13.31，該基因位于染色體3q27上，全基因掃描顯示該區域存在2型糖尿病易感位點,而目前研究發現，ADPN具有增強胰島素敏感性、抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用，并且ADPN在人體血漿中含量豐富。

2 ADPN的生物學功能

ADPN是眾多細胞因子家族中唯一與肥胖成負相關的因子，有降低血脂、血糖，改善胰島素抵抗，保護心腦血管的作用，這與其高分子量單位細胞活性分不開。這些作用是通過ADPN與ADPNR1及ADPNR2結合，從而激活AMPK及NF-KB途徑而發揮生物學效應的。首先，ADPN可以調節血脂含量。血清中的ADPN與甘油三脂含量、低密度脂蛋白含量成反比，就是說ADPN可以通過AMPK信號通路調節骨骼肌蛋白質酶和低密度脂蛋白的蛋白質酶的表達，對脂肪的代謝，降低異位脂質在骨骼肌中的含量，減少游離脂肪酸的產生，降低肝臟的合成壓力和血清中的含量[7]。其次，ADPN可以改善胰島素抵抗，增強組織器官對胰島素的敏感性。肥胖患者和糖尿病患者血清中的ADPN含量下降，高水平的ADPN可促進脂肪酸向脂肪細胞聚集，減少肝臟和骨骼肌的異位脂質沉積，從而增強機體對胰島素的敏感性，研究發現ADPN的下降參與了肥胖和2型糖尿病的發生和發展[8]。并且ADPN可以抑制低血糖下胰島素分泌和促進高血糖環境下的胰島素分泌，起到了對胰島β細胞的保護作用。再次，ADPN具有肝臟保護作用，可以減輕脂肪在肝臟的聚集，防治脂肪肝的形成與發展，通過反向研究發現，高脂肪肝的大鼠血清中ADPN含量極低，加重了肝臟脂變和炎癥纖維化的發展[9]。另外，具有保護血管、抗炎、抗動脈硬化作用，這與ADPN參與多種細胞信號傳導和介入阻斷炎性介質信號轉導,促進脂肪酸氧化、降低炎性反應和氧化應激水平關系密切[10]。

3 ADPN與IR相關疾病防治

3.1ADPN與肥胖綜合征、高血壓、動脈粥樣硬化 高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化與現代高脂、高鹽低運動的不良生活方式密切相關，研究發現肥胖患者血清中ADPN含量顯著降低，而且臨床研究證明，原發性高血壓患者者血清中ADPN水平顯著降低，有學者臨床對比研究33例高血壓患者和健康志愿者33例，通過檢測血清ADPN水平，結果表明，與正常對照組相比，高血壓組血清ADPN水平顯著降低，且1級高血壓患者與2級高血壓患者血清ADPN比較明顯[11]。說明患者血清脂聯素水平明顯降低，血壓越高脂聯素水平越低。ADPN水平與血壓負相關的關系可能是調節血管內皮細胞、血管緊張素轉化酶抑制、交感神經系統等有關。

動脈粥樣硬化與體內脂質含量和代謝水平相關，是一種常見的血管疾病，是腦梗死、冠心病的病理基礎，后果可以導致供血器官和組織缺血、缺氧，發生器質損害，引發嚴重的臨床癥狀。近年來研究ADPN與動脈粥樣硬化的關系發現，其具有抗動脈粥樣硬化的作用，可能與其抗炎作用有關，并且其機制不斷被闡明，主要包括ADPN可以抑制炎性介質在血管內皮細胞上粘附，抑制異常測血小板聚集、抑制炎性細胞的轉化等[12]。臨床研究證實，血漿ADPN濃度在抗動脈粥樣硬化、心臟保護中發揮重要作用，高濃度ADPN可以顯著降低主要心血管事件發生[13]。

3.2脂聯素與糖尿病及其并發癥 大量研研究表明，ADPN與IR和糖尿病及其并發癥的發生發展關系密切。臨床試驗證明，2型糖尿病患者血漿ADPN的含量較正常人要顯著低下，并且2型糖尿病患者ADPN的mRNA的表達水平較正常人顯著低下，而且在動物實驗中也證明了基因敲除ASPN受體會導致血糖濃度顯著升高，發生IR，反向研究注射ADPN后可曾敏胰島素，降低2型糖尿病的發生[14,15]。

血清中ADPN的濃度與血糖、糖尿病、糖尿病腎病關系密切，對早期糖尿病腎病尿蛋白成負相關，這與血管內皮細胞損害有關，所以ADPN可以作為糖尿病腎病患者血管內皮功能損傷的評測[16]。

4 針灸與ADPN

臨床和實驗研究已經證明，針刺能夠降低空腹血糖和空腹胰島素，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，具有良好的療效[17,18]。在以往的針灸治療IR研究中發現,當機體缺乏ADPN時會出現IR,且發生IR后ADPN會直線下降,針灸可以提高血漿中ADPN的含量來改善IR狀態[19]。但是在針灸治療消瘦的IR大鼠時反而發現大鼠腎周脂肪組織較正常組明顯減少，甚至有幾只大鼠腎周脂肪缺如，并且并不會引起ADPN升高反而降低，但是卻使胰島素敏感指數上升，這說明對于消瘦IR大鼠胰島素敏感指數與ADPN含量并不成正比[20]。所以可以認為ADPN會在肥胖IR大鼠中含量降低，并且隨著病情改善會逐漸升高，所以引導我們以研究肥胖IR大鼠模型為對象，來探索ANPN與IR的關系。

在作用機制研究上，有學者認為，針刺和優降糖均具有降血糖、增加胰島素敏感性、改善胰島素抵抗的作用，針刺對ADPN 的調節很可能是針刺治療2 型糖尿病改善胰島素抵抗的作用機制之一[21]。深入研究發現針刺卻只明顯上調了ADPNR2基因和蛋白的表達，對ADPNR1基因的調節不明顯，可見ADPNR2基因在針刺調節高脂飲食誘導的主動脈ADPN信號的傳遞中發揮了主要作用，針刺很可能通過上調ADPNR2基因介導的相關途徑發揮了保護血管的作用，因此，對ADPN信號的調節很可能是針刺發揮保護血管作用的重要機制之一[22]。

筆者以往的研究工作表明,“標本配穴”針法可以改善高脂誘導肥胖IR大鼠股四頭肌線粒體生物結構，提高線粒體合成ATP的效率，降低血脂含量來改善IR狀態，另一方面可以提高調節糖尿病大鼠肝臟GLUT4基因表達，影響胰島素信號轉導通路從而改善糖尿病胰島素抵抗，改善SOD、MDA的含量防止糖尿病并發癥[23-25]。這可能與其增加了血漿ADPN的含量，增強了細胞信號調節有關。

5 總結和展望

ADPN作為一種脂肪細胞分泌的細胞因子，在血液中含量豐富，具有抗炎、調節血糖血脂、抗動脈粥樣硬化、改善IR等作用。目前對其結構、生物效應信號通路的研究不斷深入，但仍有許多方面沒有闡明。中醫針灸以整體觀為原則，治未病為指導思想，在今后的針灸科研可以以此為切入點開展較為深入的研究，闡明更多的機制，為針灸防治IR及相關疾病臨床治療提供豐富的理論基礎。