誰來救救這款特效“孤兒藥”

黃祺

“氯法齊明軟膠囊是一種耐藥結核病治療中非常重要的藥物，希望相關部門重視藥物斷貨的情況，不要讓它成為‘被遺棄的救命藥。” 在一次采訪中，結核病專家、上海肺科醫院肖和平教授，鄭重地向《新民周刊》記者說起了這個“題外話”。

中國是結核病大國，而結核病治療中最難的，就是耐藥結核病。因為難治和具有傳染性，耐藥結核病的控制不僅關系到病人安危，還關系整個社會的公共衛生安全。

氯法齊明至今斷貨一年多，至少2萬患者等著用藥，因為長期斷貨，它像《我不是藥神》中描述的一樣，被患者從印度代購。

企業并非有意停產，患者也不是看中印度代購藥價廉，只是因為種種客觀的原因，這種用于治療耐藥結核病的特效“孤兒藥”，斷貨已經一年多，而患者除了尋找非法的印度帶藥渠道，沒有其他辦法。

氯法齊明的故事，可以說是孤兒藥供應高風險模式的生動案例，除了冒著風險從印度帶藥，是不是有其他的解決之道？

耐藥結核病不僅治愈率較低，更讓人擔憂的是，耐藥結核病人可能會把疾病和耐藥菌傳播給接觸者，造成耐藥結核病的流行。

兩萬名等藥的病人

江蘇人小楊（化名），再次住進了上海市肺科醫院結核科，病房和醫生他都很熟悉。

小楊今年28歲，2011年被確診患上耐藥結核病，所謂耐藥結核病，意思是使用一線結核病藥物方案無法治療的結核病。1940年代，世界上第一個肺結核藥物——鏈霉素出現，后來，異煙肼和利福平相繼研發，前面三種藥和吡嗪酰胺一起聯合使用，形成了完整的治療方案，使得90%的肺結核患者可以被治愈。如果對四聯方案部分耐藥或者全部耐藥的患者，就被叫做耐藥結核病人。

耐藥結核病可以說是目前結核病治療中最大的挑戰。在中國，改革開放后人口的大量流動，給結核病流行和耐藥結核的出現提供了條件。我國是耐藥結核高負擔國家之一，據世界衛生組織估計，約有1/4-1/5耐多藥結核病人發生在中國，耐藥結核病的流行情況較為嚴重。

“魔”高了一尺，“道”的功力卻沒有太多增長。1960年代后的整整50年，再也沒有新的抗結核有效藥物被研發出來，因此，耐藥結核病不僅治愈率較低，更讓人擔憂的是，耐藥結核病人可能會把疾病和耐藥菌傳播給接觸者，造成耐藥結核病的流行。

醫生們能夠做的，是給所有主動治療的耐藥結核病人提供現有治療方案中最優的方案。

五六年前，氯法齊明被正式作為二線抗結核藥物，加入到耐藥結核病的治療指南中。

上海，是含氯法齊明方案推廣較早的城市，主要的原因是上海市肺科醫院肖和平教授領導的團隊，對氯法齊明在耐藥結核病治療中的作用進行了大量的研究，這些研究證明，氯法齊明不僅可以在治療中發揮重要的作用，而且在縮短病人治療時間上，也有獨特的作用。

肖和平教授是國內結核病治療的權威，參與了國內相關指南的制定，他的研究正致力于將時間長達24個月的長程治療，改變為12個月的短程治療方案，而治療效果確是能保持一致。如果療程縮短，不僅能夠更快地減輕病人痛苦、減少疾病傳播風險，而且還能降低治療費用。

上海市肺科醫院結核科，吸引了全國各地的耐藥結核病人，小楊確診后不久，就在這里接受治療。2014年-2016年，小楊第一次接受耐藥結核病標準療程治療，按照病情，主治醫生為小楊選擇了包括氯法齊明在內的治療方案。藥吃到第21個月時，醫院通知他，氯法齊明斷貨了。

上海市肺科醫院結核科主任沙巍，做了二十多年結核病醫生，小楊所說的這一次斷藥，她也記得很清楚。2015年，超強臺風登陸江蘇，沙巍聽到的消息是，臺風影響到企業生產，造成了那一次的氯法齊明斷貨。

小楊說，那一次斷藥后，醫生只好用其他藥替代氯法齊明，治療效果可能會受影響，但沒有其他辦法。“那時候還沒人去印度代購仿制藥。”2018年，小楊開始新療程的治療，而這一次，從一開始氯法齊明就斷貨了。

小楊發現，如今氯法齊明印度代購的渠道已經非常“成熟”。通過病友，他得到了賣家的聯系方式，很快就訂好貨，不久就能收到。據小楊了解，印度代購的方式多種多樣，有的是當地買好郵寄回國，有的是“人肉”帶回。總之，印度代購供應基本穩定，“就算一個賣家說沒有，多問幾個賣家，基本上就有了。”

小楊購買印度代購藥的情況，具有普遍性，對此，醫生們也只好睜一只眼閉一只眼。“我們不會主動提供代購信息，也不建議他們吃代購藥，畢竟，這些藥不是正規渠道進來的，有什么風險誰也不知道。”一位醫生說。

事實上，耐藥結核病人群中，已經開始討論如何辨別印度代購藥的真假，有患者懷疑自己從印度代購的氯法齊明是假藥。據業內人士反映，市場上的確已經出現假的印度代購氯法齊明，這些藥只含淀粉，沒有任何有效成分。

在中國，每年新發耐多藥結核病人大約有5萬多人，需要氯法齊明治療的病人大約占三分之一，哪怕只計算新發病人，中國每年起碼有一兩萬耐藥結核病人像小楊一樣等著氯法齊明，等不到，他們就只能去買印度代購仿制藥。

因搬遷停產的工廠

“找藥”成了這一兩年耐藥結核病病友間“永恒的話題”。

關于氯法齊明究竟為何斷貨，病人和醫生們只能各自猜測，但真實的原因，卻不像流言那樣復雜。

《新民周刊》記者采訪了國內氯法齊明唯一的生產企業——山西立業制藥有限公司。患者可能會奇怪，他們過去服用的氯法齊明藥盒上，生產企業是“立業制藥股份有限公司”，如今企業已經換了名字。

山西立業制藥有限公司董事長岳旺告訴記者，公司已經從原來的所在地南京搬遷到山西太原，而搬遷正是此次氯法齊明長期斷貨的原因。

按照資料介紹，“立業制藥股份有限公司始建于1969年（原為南京第五制藥廠），2001年由深圳市立業集團注資改制成為中外合資企業，注冊資本11800萬元。為了迎接2004年國家對醫藥生產企業的GMP認證要求，公司新建了符合 GMP標準廠房近15700平方米，并整體搬遷至南京市浦口經濟開發區興隆路1號。”也就是說，這家企業已經在南京生產持續十多年。

岳旺說，立業制藥是國內唯一生產氯法齊明的企業，這種藥在企業整個產品結構中，算是產量小、利潤少的一個品種，利潤少的原因主要是生產工藝比較復雜。在搬遷之前，企業氯法齊明產量穩定。

2015年初，立業制藥收到政府部門通知，要求園區企業整體搬遷，從2016年開始，立業制藥就再也沒有生產氯法齊明。

岳旺強調，企業考慮到立業制藥是國內氯法齊明唯一的生產企業，為最大程度規避企業搬遷導致的供應空窗期，在工廠徹底停產之前，已經加班加點地生產，將倉庫全部原料藥都加工成了氯法齊明成品藥，2016年后銷售的氯法齊明，都是倉庫的庫存。

立業制藥之前所在的南京市浦口經濟開發區，曾經以生物醫藥、軟件研發、電力電器等先進制造業為特色。公開資料顯示，園區當時入駐了先聲藥業、中脈科技、老山藥業、立業制藥、易亨制藥等30多家骨干企業。岳旺告訴記者，由于企業所在的片區，已被納入國家級一級新區，由政府牽頭完成征收。所以搬遷的不止立業制藥，園區里的先聲藥業等企業，也一起整體遷出。

也就是說，立業制藥的搬遷并非企業決定，而是與園區功能的整體規劃有關。“我們不會放棄生產氯法齊明，因為這個藥是公司的名片，在國際上也很受關注。” 岳旺說。

藥品生產線的投產，需要各個部門審批，當企業去一些部門申請加快審批進度時，企業并不能因為藥品的緊缺而得到更多的照顧。

2017年，山西立業制藥有限公司在山西省太原市成立，原來的立業制藥，已整體搬遷到太原的新廠區。岳旺告訴《新民周刊》，這一年多時間公司一直在為重新投產做各種準備，但由于藥品生產必須經過嚴格的審批程序，無論是硬件還是軟件管理上的門檻都很高，因此尚未完成準備工作。

企業方表示，雖然氯法齊明并不是企業利潤主要來源，但因為受到業界重視，企業非但沒有想過放棄生產這個藥，還對新的生產線提高標準，投入了大量資金。“世衛組織相關專家曾表達過，希望將我們生產的氯法齊明軟膠囊引入國際市場。我們以世界衛生組織PQ預認證的高標準來建設軟膠囊車間，一來為的是保證后續國內患者的用藥質量及安全，再者也希望未來可以出口到國外。”

岳旺透露，按照目前的進度，企業爭取2019年上半年能夠取得GMP證書，實現投產。“我們也急。不僅是病人，還有中國防癆協會，各地的醫生、專家們都在問我，什么時候才能重新生產。”

說起企業的前期準備，岳旺透露出一些無奈：藥品生產線的投產，需要各個部門審批，當企業去一些部門申請加快審批進度時，企業并不能因為藥品的緊缺而得到更多的照顧。“去年國家衛健委相關部門向我們了解生產線準備的情況，我們也反映了企業的難處，希望政府部門協調各個管理部門，能夠對我們這樣生產特殊藥品的企業，給予一些政策上的特殊支持。要不然只靠企業自己，即便喊破喉嚨，有些部門也不能理解這個事情有多急。”

斷藥風險怎么降低？

近幾年，“孤兒藥”斷藥的新聞常常受到關注。氯法齊明和其他治療罕見病的“孤兒藥”有著類似的命運——病人人數不多、市場需求量少、成本高、少有制藥企業關注。

什么叫“孤兒藥”？按照國際上普遍的定義，只要是發病患者人數很少的疾病，都被定義為罕見病，比如美國將每年新發患者人數少于20萬人的疾病均歸為罕見病，治療這些疾病的藥物就是“孤兒藥”。而國內定義“孤兒藥”范圍比較狹窄，指的是治療罕見病的藥物，2018年國家五部委發布《第一批罕見病》僅涉及121種疾病。

中國每年新發耐多藥結核病人大約有5萬多人，雖然未被納入中國罕見病目錄，但用于耐多藥結核病治療的氯法齊明，事實上就是一種“孤兒藥”。

氯法齊明原本用于治療麻風病，隨著麻風病患者逐年減少，這種藥幾乎快要被醫學遺忘。轉機發生在十年前，醫生們發現，氯法齊明與其他藥物組成的治療方案，對耐藥結核病的治療帶來了很好的效果。幾年前，世界衛生組織（WHO）已經將氯法齊明納入耐藥結核病治療指南，作為耐藥結核病二線核心藥，其重要性和在治療中發揮的作用，越來越受到關注。

中國每年新發耐多藥結核病人大約有5萬多人，雖然未被納入中國罕見病目錄，但用于耐多藥結核病治療的氯法齊明，事實上就是一種“孤兒藥”。

就在醫學界對氯法齊明這種被用于新領域的“老藥”寄予厚望的時候，斷藥卻突然來臨。

“病人等著吃藥，國內多個臨床科研課題也等著這種藥，我們真的非常著急。”上海肺科醫院沙巍告訴記者這個消息時，國產氯法齊明依然沒有恢復生產，患者和醫生拿到藥，起碼還要等上半年以上。

像氯法齊明這樣的“孤兒藥”，由于只有唯一一家企業生產，企業任何的變化，都會給患者用藥帶來嚴重的影響。那么，有沒有什么方式，能夠增強“孤兒藥”的抗風險能力呢？

中諾醫藥發展（蘇州）有限公司，是氯法齊明唯一的全國總代理商，面對氯法齊明供應的時斷時續，公司董事長陶剛也非常焦慮。陶剛告訴《新民周刊》，他的公司成為氯法齊明唯一代理商是在2015年，正是氯法齊明在耐藥結核病治療中的效果被明確證實的階段，2015年-2018年期間，氯法齊明逐步被各個國家和世界衛生組織納入耐藥結核病的治療指南中。

代理這樣一種“正在走紅”的藥物沒多久，陶剛就遭遇了斷貨。“從2015年代理直到今天4年的時間，我一共從生產企業那里得到了9萬盒氯法齊明，一直處于短缺狀態。”采用氯法齊明治療方案的患者，一年大約需要70盒氯法齊明，這樣算起來，陶剛4年代理的氯法齊明，只夠1200個病人一年用藥量，長程治療方案需要連續兩年服藥，這樣一算，相對于每年2萬名需要氯法齊明的耐藥結核病人，氯法齊明的短缺情況非常嚴重。

2018年11月，國家衛健委相關部門邀請陶剛等企業負責人，了解耐藥結核病藥物短缺情況。中諾醫藥發展（蘇州）有限公司是國內唯一專業從事耐藥結核藥品供應的供應商企業，經銷國內自主研發和進口的耐藥結核方案中緊缺的藥品。陶剛向主管部門反映了包括氯法齊明在內的耐藥結核病緊缺藥品的困境。他提出，希望對耐藥結核病緊缺藥的國內研發和進口，給與更多的特殊政策。陶剛介紹，除了氯法齊明，用藥指南中還有幾種藥品目前國內也還沒有。因此，首先應該鼓勵國內企業研發，而對于已經通過PQ認證的海外藥品，也可以加速進口，以解燃眉之急。

正常一種藥品進入中國市場，審批過程比較漫長，企業可能會為此投入數千萬元，而像耐藥結核病藥物這樣用量不多的藥物，沒有企業愿意為進口審批買單。陶剛所說的“綠色通道”，是指按照世界衛生組織PQ認證的藥物目錄，將海外生產的耐藥結核病藥進口到中國。PQ認證，是世界衛生組織對一些特殊仿制藥的認證項目，用來評價這些仿制藥的安全性、有效性是否能夠達到與原研藥相當的水平。得到PQ認證，這些仿制藥就可以被允許出口或者捐贈到經濟欠發達地區，用于危及人們生命安全的疾病的治療，比如艾滋病、結核、瘧疾等疾病。

陶剛介紹，已經有海外企業生產的氯法齊明仿制藥通過了世界衛生組織的PQ認證，中國完全可以以PQ認證為依據，進口海外耐藥結核病藥。“通過正規渠道采購，保證了藥品的質量，這比患者自己代購印度仿制藥，安全很多。”采購世界衛生組織PQ認證藥品，中國并非沒有先例，陶剛說，另一種耐藥結核病藥環絲氨酸，就是通過PQ認證項目進口了韓國產的仿制藥。

對于孤兒藥的“高風險”困境，中國“孤兒藥”創新聯盟發起人鄭維義博士則將希望寄托在政府的支持上。鄭維義介紹，國內“孤兒藥”面臨著同樣的情況——由于患者人數有限，企業沒有太大動力投入研發、保證生產。他認為，政府需要對生產“孤兒藥”的企業“另眼相看”，給他們優惠的政策鼓勵研發和生產，比如從稅收上提供優惠和傾斜，讓企業愿意對“孤兒藥”的研發和生產給予重視和投入。“這些特殊的患者群體，人數不多，處于弱勢，他們的用藥保障，更需要得到社會的重視。”鄭維義說。

“孤兒藥”“朝不保夕”的處境，已經受到國家高層的重視。國務院總理李克強2月11日主持召開國務院常務會議，聽取2018年全國兩會建議提案辦理工作匯報，決定對罕見病藥品給予增值稅優惠。會議指出，“要保障2000多萬罕見病患者用藥。從3月1日起，對首批21個罕見病藥品和4個原料藥，參照抗癌藥對進口環節減按3%征收增值稅，國內環節可選擇按3%簡易辦法計征增值稅”。

氯法齊明未被列入國內罕見病藥品名單，但它和其他“孤兒藥”一樣，亟待“特殊照顧”。