小圓細胞未分化肉瘤1例報告并文獻復習

鄭星瀘 吳秀玲

患者男，42歲。2017年6月在無明顯誘因下發現左腰部約一鵝蛋大小腫塊，無紅腫熱痛，質地韌，可推動，無不適。為求進一步治療，來平陽縣人民醫院就診，門診擬“左腰部腫物”收治。MRI示左側腰部有一大小約75mm×45mm×41mm的異常梭形團塊影，與腹外斜肌關系密切，邊界清，T2加權像、擴散加權成像均呈不均勻高信號，T1加權像呈等信號，凸向腹內斜肌，供血動脈來自腰動脈，增強不均勻明顯延遲強化。提示左側腰部腹外斜肌腫瘤，神經源性腫瘤可能。腫瘤標志物檢測癌胚抗原2.97ng/ml，甲胎蛋白6.90ng/ml，癌抗原19-9 6.19U/ml。患者于2017年12月20日行腫塊切除術，左髂嵴上方腹內斜肌及腹外斜肌肌間可見一腫塊，呈類橢圓形，有包膜樣組織，下方與髂嵴致密粘連附著。病理檢查：大體檢查，橢圓形腫塊大小約7cm×5cm×3cm，有包膜，剖面呈囊實性，實性組織呈灰白、灰紅色，質中，見有壞死，囊液性組織呈膠凍狀（圖1）。鏡下見腫瘤組織以小圓細胞為主，彌漫片狀分布或小葉狀分布，部分區域可見黏液背景，腫瘤性壞死，瘤巢間有豐富的纖維間隔，間隔中可見多灶黏液軟骨組織形成，瘤細胞核深染，核分裂象多，胞質較少，可見小核仁（圖2-3）；部分區域腫瘤胞質淡染透亮，胞核更具異型性，核仁明顯，胞膜清晰（圖4）。免疫組化結果：CD99（+），腎母細胞瘤基因蛋白（WT-1）（+），結蛋白（-），上皮膜蛋白（EMA）（-），黑色素瘤抗體（HMB45）（-），整合酶相互作用因子-1（INI-1）（+），增殖指數Ki-67約80%，肌調節蛋白（MyoD1）（-），神經元特異性烯醇化酶（NSE）（-），可溶性酸性蛋白（S-100）（-）。熒光原位雜交（FISH）法基因檢測結果：無EWSR1基因和SYT基因相關易位。病理診斷：小圓細胞未分化肉瘤。

圖1 大體檢查所見

圖2 左側為腫瘤，細胞豐富，可見黏液背景，右側為纖維間隔（HE染色，×40）

圖3 腫瘤細胞豐富，細胞圓形，可見小核仁（HE染色，×200）

圖4 部分區胞質淡染透亮，核更異型，核仁明顯，胞膜清晰（HE染色，×200）

討論小圓細胞未分化肉瘤是一組具有小圓形細胞形態特征的惡性腫瘤，與尤文肉瘤、滑膜肉瘤等在臨床、病理、免疫表型上有相似或重疊，基因檢測需排除EWSR1基因和SYT基因相關易位的腫瘤后考慮該腫瘤。小圓細胞未分化肉瘤最常見類型為CIC重排肉瘤，包括CIC-DUX4、CIC-FOXO4、CIC-NUTM1 等重排腫瘤[1]。t（4;19）或 t（10;19）染色體易位可導致CIC-DUX4基因融合，這是在EWSR1基因表達陰性的小圓細胞腫瘤中最易發現的遺傳異常。Antonescu等[2]對57例CIC重排肉瘤患者進行了隨訪調查，發現5年生存率為43%，低于尤文肉瘤的5年生存率。

小圓細胞未分化肉瘤好發于年輕人，具有較強的侵襲性。大部分腫瘤發生于軟組織，主要為深部、軀干及四肢，其次為內臟部位，極少見于骨組織。大體上多結節狀、質軟嫩、切面灰黃或灰紅色，常伴有出血壞死。鏡下大部分腫瘤細胞為圓形或卵圓形，彌漫片狀分布或小葉狀分布，小葉間隔以寬窄不等的纖維組織。細胞核染色質凝聚，可見小核仁，胞質較少。腫瘤內常可見活躍的核分裂象及凝固性壞死，常可見黏液樣間質。免疫組化顯示，CD99弱表達，部分為陰性，WT-1細胞核和胞質陽性，鈣視網膜蛋白（Calretinin）及INI-1陽性，不表達淋巴、上皮、橫紋肌及神經內分泌標志物。

由于小圓細胞未分化肉瘤極為罕見，形態上與其他類型小圓形細胞腫瘤相似，免疫組化上有部分重合，極易出現誤診。該腫瘤細胞大小較一致，彌漫分布，間質纖維間隔增生較明顯，WT-1陽性，當初在常規診斷上僅考慮到常見類型的小圓形細胞腫瘤，如促結締組織增生性小圓形細胞腫瘤。雖然本例腫瘤和其他類型的小圓形細胞腫瘤有相似之處，但通過復習文獻[3]發現，小圓細胞未分化肉瘤細胞核異型更大、可見明顯的核仁，常伴黏液樣變及纖維間隔，未見有菊形團樣結構，免疫組化CD99、WT-1同時陽性，而淋巴、上皮、橫紋肌及神經內分泌等標志物均為陰性，這是其他小圓細胞腫瘤不具有的特點，同時該腫瘤也出現Calretinin及INI-1陽性。不僅如此，Hung等[4]研究指出ETV4和WT-1同時彌漫陽性表達對CIC重排肉瘤具有較高的靈敏度和特異度。FISH法基因檢測結果顯示：無EWSR1基因和SYT基因相關易位，通過該檢測排除了尤文肉瘤家族、促結締組織增生性小圓形細胞腫瘤、分化差的滑膜肉瘤等相對常見的小圓細胞腫瘤。

小圓細胞未分化肉瘤和其他類型小圓細胞腫瘤的鑒別：（1）促結締組織增生性小圓細胞腫瘤：好發于兒童和青少年，男性多見，多累積盆腹腔、腹膜后等深部軟組織。腫瘤有深染的小圓細胞組成，呈巢狀、簇狀、片狀、寬梁狀排列，可見壞死，瘤巢之間為大量增生的纖維結締組織，可伴玻璃樣變或黏液變性。瘤細胞小而深染，胞質少，核分裂易見，但是核仁不明顯。免疫組化檢測顯示該腫瘤細胞具有多向分化，多數患者角蛋白、上皮細胞膜抗原、波形蛋白、結蛋白和NSE陽性。結蛋白或其他中間絲結構在胞質內呈獨特的逗點樣分布。肌漿蛋白和MyoD1總是陰性。WT-1細胞核陽性。Mohamed等[5]研究發現，幾乎都出現t（11；22）（p13；q12）易位，形成EWSR1-WT1融合基因。（2）尤文肉瘤/原始性神經外胚腫瘤：多發生于青少年，可累及四肢、頭頸、軀干等部位。腫瘤細胞成片分布，瘤細胞圓形或卵圓形，胞質少，染色質粉塵狀，可見小核仁或核仁不明顯，部分患者出現Homer-Wright菊形團。免疫組化表達上，CD99幾乎在所有腫瘤細胞中均出現特征性的膜表達。大部分腫瘤細胞表達波形蛋白、NSE、嗜鉻素A、突觸素等神經標志物，白血病病毒整合基因1常表達核陽性。Specht等[6]研究指出WT-1在CIC-DUX4重排肉瘤中絕大多數為陽性，而WT-1在尤文肉瘤中幾乎為陰性。Charville等[7]研究指出，PAX7標志物在尤文肉瘤中有較高的特異度，而CICDUX4均為陰性。分子遺傳學上，尤文肉瘤家族有多種染色體易位，多涉及EWSR1與ETS家族基因的融合，其中以t（11；22）（q24；q12）形成的EWSR1-FLI1最多見，約占85%。根據免疫組化和基因融合上差異，可以與之鑒別。（3）滑膜肉瘤，主要發生于年輕人，男性多見。80%以上起源于四肢深部軟組織。大體上界限清楚或為浸潤性，褐色或灰色。分化差的滑膜肉瘤典型病變含有片狀深染的橢圓形和圓形細胞，類似小圓細胞腫瘤。大約90%的滑膜肉瘤表達細胞角蛋白，EMA比CK的表達更常見和廣泛，尤其是分化差的滑膜肉瘤，62%的滑膜肉瘤CD99陽性，染色位于上皮細胞胞質和梭形細胞包膜，所有滑膜肉瘤均彌漫性表達B淋巴細胞瘤-2基因，多數表達鈣調節蛋白，部分患者可表達S-100蛋白（細胞核和胞質）。結蛋白、CD34均為陰性。SYT-SSX融合基因檢查是診斷滑膜肉瘤的重要依據。

小圓細胞未分化肉瘤較罕見，文獻報道不多，因腫瘤極具侵襲性，預后較差，所以在治療上更需積極，主要參考其他類型小圓細胞惡性腫瘤治療方案，包括手術切除、化療及放療[8]。總之，當形態上呈小圓細胞腫瘤特征，免疫組化表達CD99、WT-1，而不表達淋巴、上皮、橫紋肌及神經內分泌標志物時，應考慮小圓細胞未分化肉瘤，若Calretinin、ETV4也陽性時，CIC重排肉瘤可能性更大。明確腫瘤類型，仍需進一步行基因檢測。