胰腺實性假乳頭狀瘤的臨床研究進展

計鳳鳴，王連敏，丁玨寧君，張小文

(昆明醫科大學第二附屬醫院肝膽胰外科，昆明 650101)

胰腺實性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary tumor，SPT)是一類胰腺低度惡性腫瘤，其發病率占所有胰腺腫瘤的0.3%～3%，占胰腺囊性腫瘤的3%～15%，男女發病比例約為1∶10[1]。SPT由Frantz[2]于1959年首次提出，其先后被命名為胰腺乳頭瘤、乳頭狀囊狀瘤、囊性上皮狀瘤及Frantz瘤等。1996年，WHO正式將其命名為SPT，并將其定義為交界性腫瘤[3]；2010年，WHO將其重新定義為低度惡性腫瘤[4]。SPT患者大多無明顯臨床癥狀，且血清學檢查缺乏敏感的腫瘤標志物，因此術前診斷存在一定困難。由于其罕見性和良好的預后，目前尚無手術治療后的綜合預后分析及完善的隨訪方案。有研究提出，SPT與卵巢細胞在免疫類型上具有很高的相關性，提示SPT可能來源于胚胎發育過程中的生殖脊-卵巢原基相關細胞[5]。有關SPT的發病機制，目前的主流學說認為與體細胞β聯蛋白編碼基因的突變有關[6]，這種突變可以影響Wnt信號通路及干細胞的自我更新能力[7-8]。另有研究指出，Wnt信號通路中的轉錄因子SOX11和轉錄增強因子3過度表達，可能是導致SPT發病的根本原因[9]。據統計，SPT的發病年齡主要集中于23～35歲[10]，其中亞洲及非裔美國女性發病率較其他人種高[11]；男性患者的平均發病年齡較女性患者約晚10歲，且惡性程度高于女性患者[12]。現就胰腺SPT的臨床研究進展予以綜述。

1 診 斷

1.1臨床表現 SPT的臨床表現缺乏特異性，多數患者為體檢意外發現就診，部分患者可出現上腹疼痛，其他臨床表現包括黃疸、嘔吐、腹瀉、腹部包塊、體重下降等[13]。SPT可發生于胰腺的任何部位，多為單發病灶，其中兒童患者最多見的部位為胰頭部，而成人患者約80%位于胰體尾部[14]。

1.2輔助檢查 因SPT的臨床表現不典型，故診斷SPT主要依靠相關輔助檢查，包括囊液腫瘤標志物及生化分析、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、超聲內鏡引導下細針穿刺(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration,EUS-FNA)等。SPT患者通常不會出現胰腺功能不全、肝功能異常、膽汁淤積、胰酶升高或內分泌綜合征等，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原19-9、糖類抗原125等腫瘤標志物也很少出現異常。近年來，隨著影像診斷技術的不斷提高，SPT的術前診斷率逐年升高[15]。

1.2.1CT SPT在CT平掃上表現為直徑≥3.0 cm的囊實性占位，實性部分為等密度或低密度，囊性部分為低密度，其中有一半可見明顯包膜，大部分腫瘤內可見散在的鈣化或出血灶，位于胰體尾部的腫瘤可出現脾臟局部浸潤[16]；由于SPT大部分表現為實性成分包圍囊性成分,或實性成分呈條索狀分布于囊性成分之間，故稱之為“浮云征”[17]；動脈期可見實性部分不均勻強化，腫瘤與正常胰腺實質分界明顯，包膜可見強化，囊性部分散在出血灶；門靜脈期和延遲期見實性部分延遲強化[18]。而直徑<3.0 cm的SPT往往不具備典型的影像學表現，它們通常表現為全實性占位，有明顯的邊界，一般不伴有胰管擴張，較難與導管內腺癌鑒別[19]。

1.2.2MRI SPT在MRI圖像上有許多特點與CT相似：腫瘤直徑≥3.0 cm、界限清楚、圓形或橢圓形、有完整的包膜、無膽管及胰管擴張[20]。其典型MRI征象為長T1長T2信號，T2WI中腫瘤與正常胰腺組織分界清楚。與CT相比，MRI具有較強的軟組織分辨能力，腫瘤包膜在T1WI、T2WI上均表現為低信號，在增強期可見不均質強化[21]。在DEG-MRI圖像中，SPT的實性成分表現為動脈早期緩慢增強，靜脈期和延遲期延遲強化；若囊內合并新鮮出血灶，T1WI、T2WI均呈高信號，常可見液碎屑平面，瘤內出血是一種重要的形態學特征，有助于區分腫瘤和其他囊性病變[22]；同時，瘤內出血灶可使SPT表現出流液水平，并可在T1WI上顯示高信號區，以及T2WI的低或非均勻信號區[23]。

1.2.318F-脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像/CT(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/CT,18F-FDG PET/CT)18F-FDG PET/CT是目前診斷惡性腫瘤的先進手段，可用于原發和轉移性腫瘤的檢測、惡性病變的分期和治療監測。腫瘤組織對葡萄糖的攝取率明顯高于正常組織是18F-FDG PET/CT成像的基本原理[24]。18F-FDG PET/CT診斷胰腺占位的靈敏度和特異度分別為92%、85%[25]。部分假陽性及假陰性結果可能與慢性胰腺炎或腫瘤體積較小有關。其中，最大標準攝取值對胰腺惡性腫瘤的診斷及鑒別診斷意義重大[26]，SPT在18F-FDG PET/CT的最大標準攝取值為2.6～42.8[27]。Dong等[28]研究認為，脫氧葡萄糖的攝取率與腫瘤的實性成分比例呈正相關，因其研究結果中所有SPT固體部分的脫氧葡萄糖攝取率均高于出血壞死區、囊性成分區及周圍胰腺實質，同時具有神經或脈管侵犯腫瘤的脫氧葡萄糖攝取率高于無神經及脈管侵犯的腫瘤，且Ki67增殖指數越高的腫瘤脫氧葡萄糖攝取率越高。

1.2.4EUS-FNA 雖然超聲內鏡對深部局部組織的分辨能力較強，但單憑超聲內鏡并不能準確判斷胰腺囊性病變類型及其惡性程度，其較CT、MRI等輔助檢查的最大優勢為可通過獲得腫瘤組織行相關組織病理學檢查，以提高術前診斷準確率。術前通過EUS-FNA獲得腫瘤組織或囊液，行組織病理學檢查、囊液生化分析及腫瘤標志物檢測、基因檢測等，能大大提高SPT的術前確診率[29]。在Law等[30]的研究中，EUS-FNA對SPT的確診率為69.5%。但由于EUS-FNA為一項侵入性操作，合并出血、胰腺炎、胰瘺、十二指腸穿孔等風險，故一般不作為術前常規檢查[31]。此外，由于SPT為囊實性混合的低度惡性腫瘤，腫瘤包膜張力較大，細針穿刺可導致腫瘤囊液外漏，造成醫源性的腫瘤種植轉移，故Wu等[32]建議應合理把握SPT的活檢適應證，并仔細設計穿刺路徑以降低穿刺風險。

1.2.5組織病理學檢查 組織病理學檢查是診斷SPT的金標準，SPT為囊實性混合腫瘤，腫瘤實性部分位于周邊，中央囊性成分內散在出血及鈣化灶[33]。其在顯微鏡下主要表現為：由實性區、假乳頭區及囊性區構成的占位，其中實性區呈巢片狀，細胞較密集，大小一致，核呈圓形或卵圓形，染色質細膩，核分裂象罕見；假乳頭區瘤細胞圍繞纖維血管排列；囊性區內見散在的出血壞死灶、泡沫細胞聚集和膽固醇沉積等[34]。免疫組織化學染色是鑒別SPT的主要手段，通常呈陽性表達的蛋白有波形蛋白、孕激素受體、CD56等[35]，還可表達突觸核蛋白、癌胚抗原、糖類抗原19-9及細胞角蛋白等；其中波形蛋白、β聯蛋白、CD10在所有SPT患者幾乎均呈陽性表達、嗜鉻粒蛋白A為陰性表達，孕激素受體在所有女性患者中呈陽性表達[36]。

由于部分SPT與胰腺神經內分泌腫瘤、胰腺導管內腺癌等其他胰腺腫瘤具有相似的形態學和免疫組化特征，所以通過病理檢查明確診斷具有一定難度。Kim等[37]通過綜合分析信使RNA、微RNA和蛋白質組表達譜發現了多種與SPT發病有關的調節基因，特別是與激活Wnt/β聯蛋白、Hedgehog、雄激素受體信號通路有關的調節基因，并得出聯合β聯蛋白、淋巴增強因子1、轉錄增強因子3檢測，確診SPT的靈敏度為100.0%，特異度為91.9%。而Harrison等[9]的研究表明，聯合β聯蛋白、轉錄因子SOX11、轉錄增強因子3檢測診斷SPT的靈敏度和特異度均可提高至97%。

2 治 療

2.1手術治療 目前，手術切除是SPT的主要治療手段。SPT患者手術切除后預后較好，5年生存率可達95%～100%，即使伴有遠處器官轉移，手術后仍可獲得較長的生存期[38]。根據腫瘤位于胰腺的位置及是否合并其他器官轉移，手術方式可選擇腫瘤局部切除術、胰體尾切除術、胰體尾聯合脾臟切除術或胰十二指腸切除術等[39]。但Divarcl等[40]認為，SPT惡性程度低，在保證完整切除腫瘤的情況下，可選擇局部切除的手術方式，盡量保留正常胰腺組織，避免術后患者出現胰腺內外分泌功能障礙。如腫瘤侵犯十二指腸、膽管或脾臟等鄰近器官，需完整切除胰腺原發病灶并聯合切除相應組織器官；而對合并肝轉移患者，聯合肝葉切除或肝移植，術后患者仍可長期生存[41]。溫麗君等[42]提出，由于SPT的淋巴結轉移率<2%，故不建議做常規淋巴結清掃以避免出血、術后胃排空延遲等并發癥。

近年來，隨著腹腔鏡技術的不斷發展和提高，許多肝膽胰外科中心已具備熟練操作腹腔鏡的臨床醫師。與開放性手術相比，腹腔鏡手術不僅具有創傷小、恢復快等優點，且不會增加SPT患者術后復發的風險[43-44]。

2.2介入治療 由于胰腺手術圍術期風險較高，故隨著人口老齡化現象日益加重，微創介入將可能成為老年患者的主要替代治療方法。超聲內鏡對識別小的胰腺病變具有較高的敏感性，因此借助超聲內鏡治療胰腺腫瘤具有獨特優勢。目前，超聲內鏡引導下無水乙醇瘤內注入常用于良性胰腺腫瘤的微創治療，雖尚無SPT復發病例出現，但其隨訪時間相對較短，故對該術式能否達到根治SPT的效果需進一步研究。Choi等[45]報道，對于直徑≤2.0 cm的胰腺實性腫瘤，超聲內鏡引導下射頻消融能取得較好的治療效果。而對于進展期腫瘤，射頻消融能刺激和調節機體對腫瘤的免疫反應，提高輔助放化療的療效，延長晚期腫瘤患者生存期[46]。其在控制腫瘤復發方面效果肯定，D′Onofrio等[47]利用射頻消融治療8例胰腺神經內分泌瘤患者，術后隨訪34個月未出現腫瘤復發、轉移現象。另有學者對19例胰腺導管內腺癌患者進行射頻消融治療，術后中位隨訪期為185 d，結果顯示未出現患者死亡現象[48]。在安全性方面，射頻消融雖有并發急性胰腺炎、出血、穿孔、胰瘺等可能，但其發病率相對較低，大多數患者主要表現為血淀粉酶、脂肪酶升高等，通常無明顯臨床表現或僅有輕度腹痛[49]。

2.3放療 惡性腫瘤的放療療效與放療劑量密切相關，由于胰腺為高纖維化組織，對放射線的敏感性為中低度，所以需要大劑量放療射線才能達到一定的治療效果，導致大部分患者出現嚴重的不良反應而無法耐受。放射性粒子植入是將放射源直接植入腫瘤內部，在殺傷腫瘤細胞的同時最大限度地減少對正常組織的損傷，碘-125粒子為γ射線持續輻射，其半衰期為60 d，輻射半徑為1.72 cm，是目前較常用的體內植入放射源粒子[50]。研究顯示，在腫瘤內部植入碘-125粒子進行持續近距離放療，可抑制腫瘤細胞DNA合成并誘導腫瘤細胞DNA甲基化，從而抑制腫瘤生長；同時，局部治療可減輕惡心、嘔吐、肝功能異常等不良反應[51-52]。吳海清等[53]通過碘-125粒子植入治療晚期無法切除的SPT，術后隨訪9個月患者病情未出現明顯惡化。羅東等[54]提出，碘-125粒子植入治療胰腺癌，不僅能有效殺傷腫瘤細胞，還能抑制腫瘤的神經浸潤，減輕疼痛，提高患者晚期生存質量。

2.4藥物治療 對于晚期不可切除的SPT，Igbinosa[55]提出，可通過順鉑、5-氟尿嘧啶和吉西他濱等藥物進行化療，部分患者化療后腫瘤體積明顯縮小。經動脈內灌注化療是指將化療藥物經腫瘤供血動脈直接注入腫瘤組織內部，與全身用藥相比，其能顯著提高腫瘤內部的化療藥物水平，減小化療藥物對正常組織的影響，減少化療不良反應，延長生存期[56]。Kurokawa等[57]通過對比絕經前和絕經后SPT女性患者的腫瘤直徑大小得出，絕經后女性患者的腫瘤直徑明顯小于絕經前女性患者，同時SPT男性患者的腫瘤直徑小于女性患者，故認為雌激素可影響SPT大小，抗雌激素治療可用于SPT的輔助治療。Tognarini等[58]通過對SPT腫瘤細胞進行體外實驗認為，雌激素可影響SPT的增殖，故選擇性雌激素受體調節劑有望成為SPT的新治療手段。

2.5分子靶向治療 Zhang等[59]提出，CD10+的胰腺星狀細胞能促進胰腺癌細胞的侵襲并分泌基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)3，而MMP-3在胰腺癌的發生、發展中起重要作用，同時CD10在SPT中存在廣泛表達，故CD10有望成為治療SPT的重要靶點。MMP-2和MMP-9的激活與胰腺癌細胞的轉移和局部復發有關，因此抑制MMP-2和MMP-9的激活可以阻斷轉移過程，而氯毒素與IgG-Fc結合形成融合體，可有效抑制MMP-2的激活，故可作為抑制SPT復發的有效靶點[60]。SPT被認為是激素依賴性腫瘤，促性腺素釋放激素因參與前激素原的基因編碼，目前被作為激素依賴性腫瘤治療的分子靶點[61]。但其是否能應用于SPT的治療仍有待進一步研究。

3 預 后

在生物學行為方面，SPT被定義為低度惡性腫瘤，如果出現胰周組織侵犯、周圍神經或淋巴侵犯、遠處器官轉移表明其惡性程度較高[17, 62]。大部分SPT患者預后較好，5年生存率可達95%～100%。然而，作為一種惡性腫瘤，SPT具有局部和遠處轉移的潛力，其中肝臟是最常見的轉移器官[30]。有文獻報道，SPT具有一定的術后復發率(2%～10%)[30-31, 43]。但有關腫瘤復發的因素，各中心對此意見并不統一。

Yang等[63]的研究顯示，性別、發病年齡、腫瘤大小、位置、分化程度等與SPT術后復發無明確關系，血管侵犯、胰周神經侵犯、淋巴結轉移和Ki67≥4%與SPT復發有關；其中，Ki67被認為是評估SPT惡性程度及預后的重要指標。他們提出，Ki67≥4%的患者術后兩年內腫瘤復發或死亡的可能性明顯大于其他患者，所以其對評估患者術后無瘤生存期及疾病相關存活率具有重要價值，在SPT的免疫組織化學檢測過程中應常規進行Ki67檢測。Tajima等[64]報道，術前行腹腔鏡活檢或EUS-FNA可能是導致SPT術后復發的重要原因。而Irtan等[65]認為，與SPT復發有關的危險因素僅有兩個：年齡<13.5歲和手術切緣陽性。張晶等[66]研究認為，腫瘤包膜不完整是SPT術后復發的危險因素，且手術后復發轉移與包膜完整性差異有統計學意義。CT對術前評估惡性程度具有一定價值，如腫瘤直徑≥5.0 cm、包膜不完整、囊性部分比例大于實性部分比例，提示腫瘤惡性程度較高[67]。Lee等[68]報道，胰管擴張提示腫瘤惡性程度較高，在其研究的病例中，8例惡性程度較高的SPT患者中有4例出現不同程度的胰管擴張，另外18例惡性程度低的患者均不伴有胰管擴張。

4 隨 訪

SPT存在一定的術后轉移及復發可能，但由于缺乏長期、多中心的數據分析，所以尚無明確的隨訪方案。SPT的平均復發時間為3年，因此建議SPT患者術后至少隨訪5年[30]；但對于未行根治性手術、腫瘤直徑較大、術中腫瘤破裂、周圍神經或血管浸潤、周圍胰腺實質浸潤、Ki67增殖指數≥4%及年輕男性患者，因術后復發、轉移風險較高，建議每年進行一次CT/MRI影像學檢查，并終生隨訪[69]。

5 小 結

SPT是一類罕見的胰腺惡性腫瘤，雖然目前通過術前影像學檢查發現的SPT病例數越來越多，但由于SPT發病率低，臨床缺乏診斷SPT的特異蛋白、DNA或RNA標志物，且個別病例不具備典型影像學表現，所以如何提高SPT的術前診斷率成為目前亟待解決的問題。通過手術治療，SPT患者大多能獲得較好的預后；雖然SPT的手術切除率高，但對于術后病檢提示腫瘤惡性程度高、具有復發危險因素的患者，建議長期隨訪。目前，有關SPT的報道多為回顧性分析，且涉及病例數較少。未來，需通過長期、多中心的前瞻性研究，以為臨床醫師制訂治療方案提供依據。