高血壓患者血壓早期達標的研究進展

韓學芳，袁若雯，張盼盼，喻曉榮，張 翔，余 靜

(蘭州大學第二醫院高血壓病科，蘭州 730030)

高血壓是常見慢性病，可致心、腦、腎等靶器官損害，給全球患者帶來嚴重危害。高血壓是以動脈血壓持續升高為特點的“心血管綜合征”，是我國心腦血管病最重要的危險因素，同時，高血壓也是我國居民死亡的重要原因之一[1-2]。據調查我國18歲以上人群高血壓的患者病死率為23.2%,知曉率為51.5%,治療率和控制率分別為41.6%和16.9%[3]。我國高血壓患病率高、控制率低的情況令人擔憂，高血壓與心血管事件(出血性卒中、缺血性卒中、心肌梗死、猝死、心力衰竭和外周動脈病變)以及終末期腎病有獨立而連續的關系[4]。研究表明，高血壓與心房顫動的發生風險增高密切相關，血壓早期升高與認知功能降低和癡呆風險增高相關，高血壓在確診后及時開始降壓治療可有效延緩心、腦、腎等靶器官損害，從而保護靶器官[5-7]。2018年歐洲高血壓指南推薦，提倡3個月內使2級及2級以上高血壓患者的血壓達標[8]。我國高血壓管理指南推薦，應及時將血壓降至靶目標水平，初始治療后2～4周隨訪觀察并評估，應根據實際情況在數周至數月內將多數患者血壓逐漸降至目標水平，病程較短的年輕高血壓患者應較快達標，但病程長的老年高血壓患者或已經出現高血壓介導的靶器官損害患者降壓速度應適度緩慢[9]。以上指南均提倡早期血壓控制達標，但具體何時血壓達標獲益最大尚不明確，現就血壓早期達標的研究進展及存在的困難予以綜述。

1 高血壓的流行病學特點

高血壓的全球患病率呈逐年遞增趨勢，且存在性別差異，但各國患病率差異不明顯。2015年全球高血壓患病率約為11.3億，成人高血壓的總患病率為30%～45%，男性和女性患病率分別為24%和20%，此外，高血壓患病率可隨年齡增長而逐漸升高，60歲以上人群高血壓患病率約為60%，高血壓的高患病率在世界各地是一致的，無論是低等收入、中等收入還是較高收入國家，隨著人口老齡化、久坐生活方式、體重增加等因素的影響逐漸加劇，全世界高血壓患病率將繼續上升，2025年高血壓的患病人數預計將增加15%～20%，總人數大約為11億[10-12]。高血壓易診斷且治療措施安全有效，但僅有1/7的高血壓患者血壓控制達標，尤其是低收入和中等收入國家[13-14]。目前，我國高血壓患病率為31.9%，控制率僅為9.7%[3]。流行病學調查顯示，我國高血壓防控尚未明顯改善控制率低的現狀[15]。診室血壓和家庭血壓均與心血管事件有獨立且持續的聯系(如出血性腦卒中、缺血性腦卒中、心肌梗死、猝死、心力衰竭、外周動脈疾病和終末期腎病)[4]。20世紀90年代以來，診斷與治療條件不斷改善，調整年齡因素后，由高血壓引起的殘疾增加了40%，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)占病死率和殘疾負擔的大部分(約70%)，每年因收縮壓過高死亡的相關疾病及人數為缺血性心臟病(490萬)、出血性腦卒中(200萬)、缺血性腦卒中(150萬)[16]。因此，血壓控制達標是預防心腦血管病的切入點和關鍵措施。

2 血壓達標的要求及意義

血壓達標是采用各種手術或非手術方法將高血壓患者的血壓控制到靶目標水平。我國高血壓指南推薦，血壓達標：一般高血壓患者的診室血壓降至140/90 mmHg以下，年齡>65歲的高血壓患者血壓降至150/90 mmHg以下，若能耐受可進一步降低，但年齡≥18歲的慢性腎臟病、冠心病以及糖尿病患者應個體化治療，一般建議將血壓降至低于130/90 mmHg的目標值則視為血壓達標，家庭自測血壓<135/85 mmHg；24 h動態血壓平均<130/80 mmHg，白天血壓平均降到135/85 mmHg，夜間血壓平均<120/70 mmHg視為血壓達標[1]。2018年歐洲高血壓指南推薦，所有患者的首要目標是收縮壓<140/90 mmHg，若治療耐受良好，大多數患者的血壓應降至130/80 mmHg或更低(Ⅰ類推薦)；年齡<65歲患者，建議大多數患者的收縮壓降至120～129 mmHg(Ⅰ類推薦)；對于年齡≥65歲的老年患者，建議收縮壓目標為130～139 mmHg(Ⅰ類推薦)；年齡>80歲老年患者，如果可以耐受，建議收縮壓目標為130～139 mmHg(Ⅰ類推薦)；無論風險水平和合并癥，所有高血壓患者均應考慮將舒張壓降至<80 mmHg(Ⅱa類推薦)[8]。2017年美國高血壓指南指出，確診心血管疾病或10年心血管疾病風險≥10%的患者，血壓控制目標為<130/80 mmHg，心血管疾病或高危心血管疾病因素者的血壓控制在<130/80 mmHg也是合理的。高血壓合并冠心病、糖尿病、腎病、老年患者血壓控制的最佳目標為<130/80 mmHg，而且指南認為強化降壓治療有明顯益處[17]。此外，血壓達標不僅要求將血壓降至靶目標水平，同時更應兼顧早期血壓達標、控制晨峰血壓、恢復和維持血壓的正常節律和合理控制血壓的變異性，良好的血壓控制可以降低心血管疾病的發生率和病死率，研究表明，對預防高血壓非瓣膜性的心房顫動患者血栓栓塞和嚴重出血，血壓達標比高血壓病史和基線血壓值更重要[18-19]。高血壓患者血壓未達標可導致冠狀動脈血流儲備降低，而血壓達標的高血壓患者與正常人的冠狀動脈血流儲備水平相似，故血壓達標可能會降低冠心病的發生率和冠狀動脈事件[20]。血壓每降低2 mmHg，因缺血性心臟病引起的心血管死亡風險、腦卒中死亡風險分別降低7%和10%[21]。有研究指出，隨著血壓達標率的上升，心腦血管事件風險顯著下降，血壓達標率超過75%的高血壓患者心血管事件風險和腦血管事件風險分別降低40%和50%、心肌梗死風險降低42%，說明血壓達標率是高血壓患者的保護性指標[22-23]。由此可見，盡快實現血壓達標、提高血壓達標率對獲得有效治療非常重要。

3 血壓早期達標的研究進展

血壓達標是運用各種方法將患者血壓控制到目標水平，但目前血壓早期達標的定義還未明確。我國高血壓指南指出，應及時將血壓降至靶目標水平。國家基層高血壓防治管理指南建議，初始治療后2～4周觀察隨訪，未達標后在調整治療方案情況下2～4周再次隨訪，提倡血壓在4周內達標，新診斷高血壓患者實現“早治療、早保護”，老患者實現“早達標、早獲益”[1]。高危人群輕度血壓升高，未來發生心腦血管事件的危險也會大大增加。高血壓確診后及時開始降壓治療可有效延緩心、腦、腎等靶器官損害，保護靶器官[18]。相對于達到更低的血壓目標值，早期且持續使血壓達標更重要，可更好地預防心血管事件[24]。

3.1血壓早期達標的最初研究 血壓早期達標能有效改善高血壓患者的預后。最早的研究為ALLHAT[25]，對比不同類型的抗高血壓藥物對預后終點的影響，共納入42 418例輕中度老年并至少有一個其他心血管危險因素的高血壓患者，結果表明，抗高血壓治療前6個月的有效降壓是卒中相關預后的臨床決定因素。盡管該研究并不是直接探討早期血壓達標與靶器官損害或心血管事件的研究，但可在隨訪過程中初步觀察到早期降壓的益處，為隨后研究早期血壓達標心血管事件的關系奠定基礎。

3.2VALUE研究提示血壓1個月達標獲益較大 VALUE研究[26]為國際多中心參與的前瞻性、隨機、雙盲試驗，共納入15 245例伴有心血管危險因素和心血管疾病的高血壓患者，依據治療1個月的收縮壓控制水平的結果分析提示，血壓控制水平與心源性事件、腦卒中和總病死率呈正相關，1個月內血壓降低者較血壓未下降者的心血管事件風險下降12%，腦卒中風險下降17%，全因死亡風險下降10%。可見，降壓治療早期(即1個月內)血壓控制者較未控制者心腦血管事件和死亡風險降低，可反映早期血壓控制的益處。

3.3ASCOT-BPLA及SCOPE研究提示血壓3個月達標獲益較大 血壓達標時間對控制血壓的效果意義重大。ASCOT-BPLA研究[27]納入19 257例含3個以上心血管病危險因素的高血壓患者，平均隨訪5.5年，結果顯示，氨氯地平±培哚普利治療組較阿替洛爾±芐氟噻嗪治療組具有早期且持續的降壓優勢，治療第3個月血壓相差5.9/2.4 mmHg，研究結束時血壓只相差2.7/1.9 mmHg，腦卒中風險下降23%、心血管事件下降16%、心血管病死亡下降24%和全因死亡風險下降11%，表明早期(即3個月內)控制血壓對長期心血管預后有積極影響，即血壓3個月內達標獲益較大，可能與一些生理“記憶”機制尚未被理解有關。與ASCOT-BPLA研究[27]結果一致,SCOPE研究[28]指出3個月內實現血壓降低的好處，老年患者隨機接受坎地沙坦治療或安慰劑治療，經過3.7年隨訪與基線血壓相比，兩組血壓下降的平均差異為3.2/1.6 mmHg，坎地沙坦組的主要心血管事件風險降低10.9%，非致命性腦卒中風險降低27.8%，所有卒中風險降低23.6%，接近顯著性(P=0.056)；并假定以上發現可能與立即或延遲抗高血壓治療以及血壓控制相關，安慰劑組在坎地沙坦組治療3個月后才開始積極治療，故認為安慰劑受試者延遲治療導致出現試驗組獲益的結果。

3.4FEVER研究提示1個月內血壓達標獲益較大 我國對血壓達標時間也進行了探索。我國FEVER研究[29]共納入9 711例含心血管危險因素或至少發生過一次心血管事件的高血壓患者，將患者分為6個月內控制血壓組或未控制血壓組(分別為2 968例和6 743例)，3個月內控制血壓組或未控制血壓組(分別為4 128例和4 128例)，1個月內控制血壓組或未控制血壓組(分別為4 615例和4 615例)6組，隨訪5年發現與血壓未控制組相比，所有血壓控制組的卒中和復合心血管事件顯著減少。1個月內血壓控制組的全因死亡同樣明顯減少(HR=0.55，95%CI0.39～0.78；P=0.000 7)；在3個月或6個月組，無論血壓控制與否，卒中風險差異均無統計學意義。此外，6個月內血壓達標患者與較晚(6個月內)血壓控制患者相比，較早(1個月內)血壓控制患者5年內心血管事件顯著減少(HR=0.65，95%CI0.47～0.01；P=0.01)，全因死亡事件也明顯減少(HR=0.49, 95%CI0.29～0.83；P=0.008)，說明早期達標能有效減少高血壓患者心血管事件和全因死亡[29]。對高血壓患者應進行積極干預，以實現血壓早期達標，從而改善患者預后。此外，對百普樂與達美康緩釋片對照評估研究中8 494例患者進行6年隨訪后發現，早期降壓治療的獲益可持續維持10年以上，并可顯著延長患者壽命[30]。2018年歐洲高血壓指南推薦，對2級及2級以上的高血壓患者啟動降壓治療后，建議3個月血壓控制達標。

3.5血壓延遲達標與全因病死率上升有關 一項2007—2012年納入18 721例60歲以上新診斷高血壓患者且隨訪持續至2015年10月的縱向回顧性研究，將新診斷高血壓患者按照血壓達標時間分為診斷至達標<29 d組，診斷至達標30～124 d組，診斷至達標至少125 d組，結果顯示，嚴重的高血壓、肥胖、糖尿病和男性與較長的達標時間(至少125 d)獨立相關，在5.4年的隨訪中，診斷至血壓達標時間較長的患者全因病死率顯著高于對照組，可見血壓達標延遲與全因病死率增加顯著相關，指出早期血壓達標的重要性[31]。

4 早期聯合降壓治療

我國高血壓患病率高、知曉率和控制率均較低，大部分患者首次接受治療時血壓即為2級及2級以上，傳統單一的降壓治療方法往往療效欠佳，雖然加大用藥劑量可提高降壓效果，但往往不良反應也會隨之增加，若將降壓機制不同的藥物聯合使用，則降壓效果明顯提高，并可在控制血壓的同時有效保護心、腦、腎等靶器官。我國高血壓合理用藥指南指出，對單藥治療血壓未達標者或2級以上高血壓患者原則上可采用聯合降壓治療方案；為了提高血壓達標率和患者依從性，對需要聯合降壓治療的患者，優先推薦單片復方制[32-33]。有研究指出，160 mg纈沙坦治療高血壓時，血壓達標平均需8.1周；320 mg纈沙坦治療，血壓達標需要6.1周；160 mg纈沙坦聯合氫氯噻嗪，血壓達標只需2.6周；320 mg纈沙坦聯合氫氯噻嗪，血壓達標僅需2.1周，由此可見，聯合治療較單藥治療使血壓早期達標的效果更好[34]。另有研究證明，固定復方制劑較自由聯合用藥血壓達標率明顯上升，且具有提高患者治療依從性、改善血壓達標率等優勢，是聯合治療的優選，得到國內外高血壓指南的一致推薦[35]。

5 實現血壓早期達標面臨的挑戰

血壓在6個月內或最好在1～3個月后達標可改善高血壓患者的預后，特別是高心血管風險患者。ALLHAT研究[25]數據支持6個月的時間窗。VALUE[26]試驗指出，1個月內血壓達標可能使心血管不良事件的發生率降低。而ASCOT-BPLA研究[27]和SCOPE研究[28]顯示，3個月內血壓的干預和控制可有效降低心血管不良事件發生率。2018年歐洲高血壓指南推薦，對于2級及2級以上的高血壓患者血壓應在3個月內達標[8]。綜上所述，一系列具有里程碑意義的血壓干預試驗指出，實現快速血壓達標的理想時間為1～3個月內或6個月內，可有效降低高血壓患者的心血管事件風險。我國高血壓指南推薦高血壓患者初始治療后每2～4周對血壓進行評估[1]。以上研究指出了早期血壓達標的益處，但均是通過亞組分析或間接推斷出早期血壓達標優于晚期達標，由于數據來自并非旨在確定早期血壓達標的定義或益處的研究，故結論的可靠性受到現有數據的限制。目前，尚無專為血壓早期達標而設定的用來證實早期達標益處以及何時達標獲益最大的試驗，這是現階段血壓達標研究面臨的主要問題。

6 小 結

高血壓全球心血管疾病全因死亡的主要可預防原因，降低血壓能顯著降低心血管疾病的發病率和病死率。部分大型臨床試驗的亞組分析顯示了血壓早期達標的益處。歐洲高血壓指南及我國指南均推薦，應盡早評估初始降壓治療，使血壓早期達標，不同降壓機制的降壓藥物聯合應用能有效提升血壓達標率，但與自由聯合治療相比，固定復方制劑有助于血壓早期達標，故優先推薦。提倡血壓早期達標，但血壓早期達標的具體定義尚不明確，何時達標獲益最大尚缺乏有效臨床證據支持需要更多的證據證明。