射血分數保留性心力衰竭的治療進展

龔雪梅，劉艷陽

(內蒙古醫科大學附屬醫院心內科，呼和浩特 010050)

射血分數保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是射血分數正常或接近正常，伴典型心力衰竭癥狀和(或)體征，并存在心臟結構和(或)功能改變的一種臨床綜合征。近年來，國內外對HFpEF的研究及關注不斷增加，但其具體發病機制及治療方案仍存在爭議，且診治結果不盡人意。一項納入8 516例心力衰竭患者的中國心力衰竭注冊登記研究顯示，射血分數>40%的住院心力衰竭患者占62.5%，其中HFpEF約占50%，且隨年齡增長呈逐漸增加趨勢，其發病率和預后與射血分數降低性心力衰竭(heart failure with reduction ejection fraction，HFrEF)無明顯差別，在心力衰竭中的地位與HFrEF相當[1]。但有研究發現，HFpEF患者的發病率和臨床轉歸與HFrEF也不完全一致，前者住院率逐年升高，后者住院率逐年降低；門診HFpEF的患者病死率低于HFrEF患者，而住院患者病死率相反[2]。同時，在HFrEF中為陽性研究結果的指標在HFpEF中多為中性，可見兩者的病理生理機制不同，所以用HFrEF的治療方案來治療HFpEF患者顯然不合理。HFpEF常伴有高血壓、心房顫動、冠心病等，具有發病率、患病率、再住院率和病死率高等特點，故已成為全球的公共衛生問題[3]。現就HFpEF的治療進展予以綜述。

1 HFpEF的現狀

2016年，歐洲心臟病學會將心力衰竭分為：射血分數保留性(射血分數≥50%)心力衰竭、射血分數中間值(射血分數為40%～49%)心力衰竭和射血分數降低性(射血分數<40%)心力衰竭。其中，射血分數中間值心力衰竭是個新概念，占心力衰竭群體的10%～20%[4]。人類對HFpEF的研究尚處于探索階段，由于其獨特的生物學改變，所以還沒有一項大規模臨床研究能夠降低這部分患者的病死率。而射血分數中間值心力衰竭可能是個突破口，可從這類心力衰竭的流行病學特點入手，分析并研究其發病機制，以為HFpEF的研究提供思路。

2 HFpEF的發病機制及其治療

目前，HFpEF的確切病理生理學機制仍不明確，可能與多種原因所致的心肌結構、功能改變有關，具體表現為左心室等容舒張時間延長、左心室舒張末期壓力增加、左心室壁僵硬度增加及左心室重構、左心房壓力升高[5]。研究發現，心肌內信號改變、氧化應激、運動收縮功能受損、心肌能量供應不足、炎癥級聯反應和內皮功能障礙在HFpEF中發揮重要作用[6]。HFpEF患者的心肌活檢和心臟尸檢切片[7-8]顯示，心肌毛細血管稀疏、微血管密度降低、心肌細胞肥大、間質纖維化和心肌細胞僵硬度增加，這些病理改變提示HFpEF患者的心肌細胞信號轉導障礙、心臟結構和功能發生改變與左心室重構和舒張性功能障礙密切相關。近年來，有關改善HFpEF患者心肌內信號轉導障礙、逆轉心肌結構和功能改變等方面的治療不斷更新、進步。

2.1心肌信號轉導通路障礙

2.1.1一氧化氮-環鳥苷酸-蛋白激酶G軸受損 一氧化氮可溶性鳥苷酸環化酶-環鳥苷酸-蛋白激酶G軸即一氧化氮/環鳥苷酸/蛋白激酶G信號通路，主要作用為舒張血管。研究發現，其與心血管疾病密切相關，并參與了HFpEF病理重構[9]。HFpEF患者由于氧化應激、炎癥和內皮功能障礙，導致心肌細胞損傷、一氧化氮/蛋白激酶G水平降低，一氧化氮-環鳥苷酸-蛋白激酶G信號轉導功能障礙，上述級聯反應促使心肌細胞肥大、纖維化、凋亡及向心性重構等[5-6]。基于這一發現，各種改善HFpEF患者心肌纖維化、心室重構的調節劑陸續出現，如可溶性鳥苷酸環化酶激活劑、過氧化物酶體增殖物激活受體共激活劑、磷酸二酯酶5抑制劑等。因此，改善一氧化氮-環鳥苷酸-蛋白激酶G信號通路病變位點，盡可能恢復其生理功能，已成為治療心力衰竭的潛在靶點，并取得了一定效果[9]。其中，可溶性鳥苷酸環化酶激活劑維利西呱不依賴一氧化氮途徑而調節心力衰竭患者的環鳥苷酸，可明顯改善HFpEF患者的耐受性及生活質量；過氧化物酶體增殖物激活受體共激活劑同維利西呱一樣，能提高患者的生活質量，使心力衰竭患者受益[10]。磷酸二酯酶5抑制劑通過增加環鳥苷酸活性來增強體內的一氧化氮信號轉導，具有逆轉心室肥厚和心肌細胞纖維化的作用。此外，心力衰竭患者長期服用磷酸二酯酶5抑制劑(西地那非)可顯著改善左心室舒張功能及患者臨床癥狀[11]。可見，以一氧化氮-環鳥苷酸-蛋白激酶G軸為治療靶點的制劑效果可觀。

2.1.2離子通道肌質網Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA)2a功能受損 離子通道在維持心臟電生理活動中發揮重要作用，它參與了心臟電傳導并調控心肌細胞收縮和舒張。有學者提出，心力衰竭時心臟肌質網/內質網Ca2+-ATP活性缺乏可能是心臟舒張功能不全的病因之一[12]。肌質網Ca2+泵SERCA蛋白有3種異構體，即SERCA1、2、3。其中，SERCA2分布最廣泛，具有SERCA2a、SERCA2b、SERCA2c 3種亞型[13]。SERCA2a是一種靠近心肌細胞T管，且參與肌質網重攝Ca2+的重要Ca2+泵。在正常心肌細胞收縮時，Ca2+經過雷諾定受體2泵將Ca2+由肌質網泵入胞質，舒張時Ca2+通過SERCA2a的重攝取回到肌質網中[14]。

研究發現，HFpEF患者的SERCA2a表達功能受損，心肌細胞收縮和舒張功能障礙[15]。而通過某種途徑增加SERCA2a的活性、維持其穩定性并促進表達，可明顯改善心力衰竭患者的癥狀，延緩病情進展。Moshal等[16]研究發現，黃體酮可降低心肌細胞SERCA2a的多肽泛素化水平、穩定SERCA2a的表達、增加SERCA2a的活性、促進胞質更快地清除Ca2+，從而改善心力衰竭患者的心功能。Hu等[17]發現，木犀草素可縮短Ca2+瞬時衰減時間，而Ca2+峰值時間沒有顯著改變；可縮短細胞舒張時間，而對收縮時間沒有顯著影響。同時他們發現，木犀草素可通過維持心肌細胞SERCA2a的穩定性、升高SERCA2a的轉錄水平抑制心肌纖維化而保護心肌細胞。Zhang等[18]發現，基因ZFAS1在急性心肌梗死大鼠模型中高表達，且能與SERCA2a蛋白結合抑制ZFAS1表達，進而誘導心肌細胞凋亡。抗ZFAS1是一種新型治療策略，能夠消除基因ZFAS1對SERCA2a的抑制作用而保護心肌細胞。

2.1.3轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1) 研究發現，HFpEF患者心肌細胞纖維化與TGF-β1信號轉導通路的激活有關，纖維化心肌細胞中的TGF-β1高表達，并能促使膠原增加和基質蛋白產生[19]。TGF-β1可激活心臟成纖維細胞自噬體和自噬溶酶體通量，而自噬誘導又顯著增加了TGF-β1誘導的心肌纖維化，這種惡性循環使心功能不斷惡化，具體表現為左心室收縮、舒張末期內徑減小及左心室射血分數降低[20]。因此，抑制TGF-β1過表達減少心肌纖維化尤為重要。此外，TGF-β1誘導的結締組織生長因子在心臟纖維化進展中也扮演了重要角色。

活性氧類在TGF-β1誘導的心肌膠原蛋白生成和心肌成纖維細胞向肌成纖維細胞分化過程中發揮關鍵作用。芝麻素，一種來自芝麻的木脂素，可通過抗氧化作用降低心肌組織的TGF-β1水平及減少Ⅰ型和Ⅲ型膠原的分泌，明顯減少左心室膠原沉積，減輕心肌纖維化，從而為心力衰竭的治療提供新思路[21]。

2.2心肌功能障礙

2.2.1心肌能量供應障礙 D-核糖為一種天然存在的戊糖碳水化合物，是構成生命的重要能量來源之一，是AMP合成的重要來源，可確保足夠的ADP形成ATP。因此，D-核糖供應減少與線粒體中ATP的減少相關[22]。在缺血的病理狀態下，心肌中的ATP、ADP和AMP降解，心肌能量供應障礙，而通過補充D-核糖，可增加ATP改善心肌細胞線粒體功能，為心肌收縮與舒張提供能量[23]。

臨床研究發現，冠心病心肌缺血是HFpEF的常見病因，此類患者多伴有一定程度的舒張功能障礙[24]。動物研究證明，D-核糖能提高心肌ATP水平，改善心肌缺血后舒張功能障礙[25]。Zimmer和Gerlach[25]發現，給離體大鼠心臟補充D-核糖制劑后，缺血的心肌合成腺嘌呤核苷酸速率增加。可見，D-核糖制劑可恢復心肌細胞合成ATP，改善缺血后心肌細胞的功能。Shecterle等[26]以犬為研究對象進行研究發現，心肌缺血20 min后，D-核糖制劑和腺嘌呤制劑均可促進心肌細胞快速合成ATP，改善心肌供血。心肌缺血影響了細胞氧化代謝，隨缺血時間的延長細胞內ATP水平逐漸降低，嚴重時可導致細胞失活，因此及時補充D-核糖防止缺血心肌發生不可逆性改變至關重要[26]。

2.2.2心肌運動節律障礙 研究表明，降低心率對心血管病發病率和病死率有積極影響[27-28]。伊伐布雷定是一種新型特異性抑制竇房結節律的藥物，其化學結構類似于維拉帕米。伊伐布雷定可選擇性抑制竇房結電流，降低休息和運動時的心率，對心肌收縮力、血壓和心內電傳導影響小[27-28]。研究發現，所有接受伊伐布雷定治療的患者心率均顯著降低，收縮壓和舒張壓沒有明顯變化，左心室舒張末期容積略有增加，而左心室收縮容積并未明顯減少，這些變化使得左心室射血分數和每搏輸出量顯著增加[29]。此外，Busseuil等[30]證明伊伐布雷定可減少心房和心室纖維化及Ⅰ型心室膠原生成，改善舒張功能。自伊伐布雷定問世以來，其用法各不相同。2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南》推薦，在β受體阻滯劑逐漸達到最大劑量心率仍控制不佳(>70 次/min)或對β受體阻滯劑不耐受時才啟動伊伐布雷定治療[31]。

有研究顯示，早期伊伐布雷定聯合小劑量β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭療效確切[32]。因此，HFpEF患者符合上述要求時可考慮早期伊伐布雷定聯合小劑量β受體阻滯劑治療。在HFpEF患者中，伊伐布雷定可單獨使用，也可與β受體阻滯劑聯合使用或替代使用(當不能耐受時)以改善心力衰竭患者血流動力學變化，減少臨床癥狀[27]。對于伊伐布雷定的用法仍需要不斷探索，以總結出最優治療方案。

2.3心肌細胞結構改變

2.3.1心肌細胞病理性重構 在長期慢性炎癥作用下，HFpEF患者心肌細胞肥大僵硬、微血管閉塞，膠原纖維及基質堆積，發生病理性重構，心肌細胞結構改變，收縮及舒張功能明顯降低。因此，誘導有功能的心肌細胞對心力衰竭患者至關重要。成人心肌干細胞表達許多內源性心源性轉錄因子，包括Gata、Hand、Mef2和T-box家族等[33]。Song等[34]發現，轉錄因子Gata4、Hand2、Mef2c和Tbx5(即GHMT)，與GMT一樣可將非心肌細胞誘導為有功能的心肌細胞。GMT、GHMT雖可誘導成人心肌干細胞中一半以上的心臟基因轉錄，但卻不能誘導心肌素表達[33]。研究證實，將心肌素添加到GMT中可觸發3種心肌蛋白質(α-心肌肌動蛋白、心鈉素、肌節肌球蛋白重鏈)的表達[35-36]。其中，心肌素+Tbx是該系統中最有效的成對組合，表明心肌素聯合GMT是更加完整的誘導心肌分化體系，這為誘導性心肌細胞技術的實現提供了突破性進展。

2.3.2心肌細胞電活動障礙 HFrEF患者的左心室非同步性機械活動是其重要致病機制，患者符合以下條件時為心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)的絕對適應證[37]：LVEF≤35%、美國紐約心臟病協會分級為Ⅱ～Ⅳ級癥狀、左束支傳導阻滯或任何形態的QRS波≥150 ms的收縮性心力衰竭[38]。與健康對照者相比，HFpEF患者具有更高的機械不同步性，甚至在QRS復合波(<100 ms)患者中也可見到；左心室不同步活動使舒張期延長并損耗大量能量，可致心臟能量儲備減少[39]。因此，減少左心室不同步活動，將CRT用于HFpEF 也許可以改善HFpEF患者的癥狀及增加活動耐受力，提高生活質量。另有臨床試驗表明，CRT在癥狀較輕的HFpEF(美國紐約心臟病協會分級Ⅰ～Ⅱ級)患者中效果良好[40-41]。

2.3.3心肌細胞肥大及纖維化 HFpEF患者心肌細胞肥大與1型多聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1)介導的FOXO3(Forkhead box O3)的ADP核糖聚合酶化有關[42]。蛋白質印跡和免疫組織化學染色數據證實，通過異丙腎上腺素處理后心臟PARP-1的活性顯著增強、FOXO3靶基因(過氧化氫酶、肌萎縮蛋白Fbox-1和微管相關蛋白輕鏈3)信使RNA的表達及FOXO3活性受抑制，這一過程可誘導心肌細胞肥大促進心肌纖維化，其結果與體外觀察相一致[43]。因此推測，PARP-1在體內和體外均是心肌肥厚、心臟纖維化的正調節因子，FOXO3為負性調節因子，且PARP-1的ADP核糖聚合酶化是造成組織纖維化的重要發病機制[44]。有學者發現，PARP-1抑制劑3-氨基苯甲酰胺可顯著減弱異丙腎上腺素誘導的心肌細胞肥大而抑制心肌纖維化[43]。新型PARP-1抑制劑AG-690/11026014(6014)可保護心肌細胞，抑制血管緊張素Ⅱ誘導的心肌細胞肥大而抑制心室重構[45]。研究發現，通過在C57BL/6J小鼠模型體內注入血管緊張素Ⅱ證實，6014具有抑制心臟重構的治療潛力，其效果與3-氨基苯甲酰胺相當，但顯示出較3-氨基苯甲酰胺更好的心臟保護作用和更低的細胞毒性[46]。

2.4心肌慢性炎癥及微血管功能障礙

2.4.1與合并癥相關的慢性炎癥及微血管病變 流行病學調查顯示，HFpEF多見于老年患者，常伴有高血壓、冠狀動脈疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、貧血和慢性腎臟病等合并癥[47]。研究發現，年輕患者HFpEF的發病率有升高趨勢，與老年HFpEF患者相比，其多伴有心絞痛、呼吸困難和肥胖等癥狀，且有糖尿病和慢性腎臟病等合并癥[48]。無論是年輕還是老年HFpEF患者，伴上述合并癥時常存在全身慢性低度炎癥狀態和微血管功能障礙，這是心肌重構和功能障礙的重要危險因素[6]。研究發現，微RNA(microRNA，miRNA)在HFpEF的病理生理中具有重要作用，可調節心肌細胞、成纖維細胞和內皮細胞結構和功能的動態適應[49]，具體表現為促進炎癥、微血管內皮功能障礙、心肌細胞重構和纖維化[50]。同腦鈉肽一樣，miRNA也是心力衰竭的重要生物學標志物，其可用于評估心力衰竭的嚴重程度，且兩者聯合評估效果更好[49]。另有研究發現，伴常見合并癥的HFpEF患者的循環miRNA譜各不相同，且HFpEF和HFrEF的miRNA譜也存在差異[49]。臨床研究證實，HFpEF患者的不同合并癥決定了其循環miRNA譜，這說明在HFpEF中循環miRNA的改變可能與原發心肌疾病無關，而與潛在的合并癥相關[49]。以miRNA為基礎的抗miR-122、抗miR-21、抗miR-155[51]、抗miR-138[52]、抗miR-103/107等靶向轉錄抑制劑被視為HFpEF的新型治療靶點，其為心力衰竭的病理生理研究及治療提供了新方向。

2.4.2全身慢性炎癥及心肌微血管病變 全身慢性炎癥反應和心肌微血管功能障礙是HFpEF的重要病因[53]。HFpEF冠狀動脈微血管內皮炎癥有利于白細胞向內皮下遷移，刺激肌成纖維細胞形成和間質膠原沉積[54]。同時，HFpEF患者心肌毛細血管稀疏可致心肌細胞氧輸送受損、最大心肌血流灌注減少、代謝效率不足而影響左心舒張功能[54]。此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑主要應用于HFrEF，其可抑制心室重構改善心力衰竭癥狀，延緩疾病進展并提高生活質量明顯改善預后[55]。研究發現，腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑同樣可用于HFpEF患者，且對輕度、中度或重度心肌肥厚、纖維化和毛細血管稀疏等不良心肌重構均有效[56]。

3 小 結

心力衰竭是各種心血管疾病的終末期表現和晚期階段，嚴重威脅人類健康。從心力衰竭的發展趨勢來看，HFpEF患者逐年增加且逐漸年輕化，故越來越受到人們的重視，其較多的合并癥及復雜的發病機制不僅為臨床治療帶來巨大壓力，還給社會帶來了沉重的經濟負擔。目前，雖然心力衰竭的診治不斷在進步，但規范化藥物治療仍是其治療的基礎，療效肯定。未來，隨著心力衰竭分子生物學的研究不斷深入，相信基因及分子靶向治療技術將在今后的臨床治療中獲得更大突破。