圍術期應激反應防治新進展*

黃仕英

右江民族醫學院附屬醫院麻醉科，廣西百色市 533000

圍術期應激反應(Perioperative stress response,POSR)指創傷、手術、麻醉誘導、失血、感染、中毒、缺氧、饑餓等圍術期相關刺激作用于患者，導致其內環境和血流動力學變化，所做出的一系列保護性反應[1]。禁飲、禁食、緊張、焦慮、麻醉誘導、手術以及術后疼痛等圍術期刺激能導致機體應激反應[1]。老年患者對手術刺激、麻醉誘導以及疼痛等圍術期刺激耐受差，容易出現強烈的應激反應(Intense stress response，ISR),這將增加其麻醉及手術的風險和術后死亡率[1]。因此，能減少POSR的方法和POSR抑制藥物對于降低手術及麻醉風險，減少社會及家庭負擔以及術后死亡率，確保其圍術期安全，有重大的臨床意義。

1 超前鎮痛與應激反應

術前疼痛、緊張以及焦慮等有效刺激使機體進入應激狀態，過度的應激反應增加手術及麻醉風險，不利于患者術后康復[1]。術前應用苯二氮卓類藥能抑制患者緊張和焦慮等情緒波動，減少應激反應。術前對術前焦慮應激反應的干預可以抑制術后疼痛[2]。超前鎮痛是指在傷害性刺激形成或疼痛傳導之前，超前使用非阿片類鎮痛藥，阻止外周傷害性沖動向中樞的傳遞及傳導，減少傷害性刺激所導致的痛覺敏感化和CNS對傷害性刺激反應的一種新鎮痛方法[2]。情緒型患兒全身麻醉應激反應及蘇醒期躁動嚴重，右美托咪定超前鎮痛可降低情緒型患兒全身麻醉應激反應及蘇醒期躁動發生率，減輕疼痛，減輕躁動程度，鎮靜良好，維持血液動力學的穩定，有利于兒童術后康復[3]。

2 麻醉與應激反應

阿片類藥物常用于麻醉誘導、術中和術后鎮痛。學者發現阿片類藥物在老年患者的藥效是普通患者的2倍，其主要原因是中樞神經系統對阿片類的敏感性高，肝腎功能年齡相關性退變，并不影響藥物代謝動力學和藥物清除半衰期[2]。舒芬太尼的鎮痛強度為芬太尼的5～10倍。舒芬太尼較芬太尼更能抑制氣管插管所導致機體應激反應，而且對血流動力學干擾小。學者發現不同劑量首負荷瑞芬太尼對抑制麻醉誘導期應激和心血管反應 “封頂效應”明顯[4]。學者卻發現大劑量瑞芬太尼能抑制下丘腦—垂體—腎上腺軸，減少腎上腺皮質束狀帶分泌COR，瑞芬太尼血漿濃度與COR血漿濃度呈負相關[4]。學者發現單用七氟醚吸入麻醉誘導時，E、NE以及皮COR血漿濃度比丙泊酚復合瑞芬太尼靜脈麻醉誘導明顯上升[4]。Maruta認為阿片類藥能直接抑制氣管插管和氣管導管對咽喉部、氣管內膜神經纖維的刺激；同時還作用位于孤束核、第9腦神經核和第10腦神經核的μ受體，抑制交感神經系統興奮和NE分泌，迷走神經等副交感神經系統相對興奮，從而抑制麻醉誘導和氣管插管時應激和心血管反應[4]。

有學者比較全身麻醉與硬膜外麻醉對應激反應的抑制，二者之間并沒有統計學差異，兩者聯合麻醉更能減少血流動力學波動和抑制血漿E、NE、ALD及COR濃度上升，提高術后細胞免疫[5]。有學者發現全憑靜脈麻醉(Total intravenous anesthesia, TIVA)聯合硬膜外麻醉與鎮痛相對 TIVA聯合靜脈鎮痛更少抑制肺癌根治術患者免疫系統并促使其快速康復[5]。有學者用膜片鉗技術發現異氟醚使神經元Nav1.2轉換進入失活狀態，同時還減慢失活Nav1.2恢復，使動作電位(Action potential, AP)超極化，從而發揮對中樞神經系統的抑制作用[6]。相關研究發現丙泊酚通過作用于HER293細胞Nav1.5，抑制鈉離子電流內流，干擾AP去極化[7]。

右美托咪定通過激動腦干藍斑區α2受體，產生鎮靜及催眠作用；還能作用于疼痛傳導通路區域α2受體，抑制疼痛信號的傳導；亦抑制下行去甲腎上腺素能神經元釋放P物質和其他傷害性肽類，產生鎮痛作用。副交感神經系統相對興奮是容易出現心動過緩的主要原因[7]。靜脈注射0.75μg/kg右美托咪定更有效減少氣管插管所導致應激和血流動力學反應[7]。老年胃癌根治術患者均誘發了炎癥反應，鹽酸右美托咪定通過抑制IL-1β、IL-6、TNF-α分泌，能減輕患者術后的炎癥反應，維持炎癥因子的相對平衡，降低術后并發癥的發生率，維持圍術期血流動力學的相對穩定[7]。右美托咪定通過作用HER293細胞Nav1.5，抑制鈉離子電流內流，干擾AP去極化[7]。

3 利多卡因與應激反應

利多卡因與POSR相關研究是近年來研究熱點。利多卡因復合乳膏直接涂抹喉罩、氣管導管或雙腔氣管導管，減輕氣管導管或喉罩對患者咽喉神經纖維的直接刺激，抑制氣管插管所誘發應激反應，維持血流動力學的穩定。1%利多卡因溶液噴咽喉部，局部浸潤麻醉咽喉部黏膜神經纖維，減輕氣管導管對其刺激，抑制氣管插管所誘發心血管反應[8]。利多卡因是一種酰胺類局部麻醉藥，其主要通過作用于神經纖維細胞Nav1.2，抑制AP去極化，阻斷傷害性刺激向中樞神經系傳導，發揮局部麻醉作用[9]。有學者發現預注射2%利多卡因1.5mg/kg能有效抑制因麻醉變淺、吸痰嗆咳、氣管導管刺激及傷口疼痛等因素引起的術后應激和心血管反應，并能緩解化療引起的外周神經痛[10]。Garutti等發現靜脈注射利多卡因對SCN5A突變伴致命性長QT綜合征患者抗室性心動過速沒有治療作用；SCN5A突變導致Nav1.5 F1486缺少或丟失，降低QT綜合征患者對利多卡因敏感性，這表明利多卡因抗室性心律失常的效應靶部位是心肌細胞Nav1.5[8]。1%利多卡因靜脈注射通常用于治療頻發期室性早搏、室性心動過速等心律失常，劑量為1～2mg/kg，1h限量是4.5mg/kg或300mg。利多卡因抗室性心律失常的機制可能是通過作用于快反應心肌細胞Nav1.5，干擾AP快速去極化，抑制AP興奮、興奮的傳導及心肌收縮[8]。

相關研究顯示：靜脈注射利多卡因通過局部和系統地減少TNF-α表達，抑制肺部炎癥和細胞凋亡，減少單側肺通氣所致通氣相關性肺損傷；也能通過抑制RAGE和HMGB1表達和激活核因子κB(Nuclear factor,NF-κB)以及MAPK信號途徑，減少炎癥、組織病理損傷以及膿毒癥所導致的急性肺損傷[11]。有學者發現利多卡因能通過下調HMGB1mRNA和HMGB1表達，抑制術后炎癥反應，提高膿毒癥大鼠生存率，減少急性肝功能損害[12]。Song等發現靜脈注射利多卡因能減輕腹腔鏡膽囊切除術患者術后疼痛和炎癥反應，促使患者腸道功能恢復，加速患者術后康復[13]。預注射40mg利多卡因減少丙泊酚注射痛，1.5mg/kg利多卡因可以通過局部麻醉和中樞鎮痛效應減少丙泊酚注射痛[1]。學者發現1.5mg/kg 利多卡因能減少患者術中對吸入性麻醉、丙泊酚以及瑞芬太尼需求，并能抑制術中高血壓和心動過速[14]。Zhao等Meta 分析發現利多卡因能明顯減少患者術后VAS，降低術后阿片類藥物需要量，而且能減少術后并發癥[15]。

4 多模式鎮痛與應激反應

疼痛是實質上的或潛在的組織損傷刺激機體，產生一種令人不快的感覺和情緒的主觀感受，伴有病理生理變化，世界衛生組織將其確定為繼血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的“第五大生命體征”[16]。導致疼痛主要原因是癌癥、關節炎、手術和損傷。手術操作不可避免地引起組織的損傷，組織細胞持續釋放組胺和炎癥介質如：緩激肽、前列腺素、5-HT以及神經生長因子，釋放炎癥介質作用于外周傷害性感受器，它將傷害性信息經外周感覺神經傳入脊髓初級中樞，再由脊髓—丘腦路徑傳入大腦感覺中樞，同時能激活神經源性炎癥和P物質等神經遞質，產生術后急性疼痛[16]。術后疼痛作為術后常見的并發癥，導致患者產生POSR。術后多模式鎮痛對于減少患者應激反應，促使患者快速康復有積極的意義[17]。多模式鎮痛(Multimodal analgesia, MMA)是近年來術后鎮痛新的發展趨勢，即在術中或術后聯合應用不同作用機制鎮痛類藥物或不同的鎮痛技術或方法，通過多種機制發揮更好的鎮痛效果，抑制應激反應，使不良反應降到最低，降低對其他麻醉藥物和阿片類藥物需求量，減少術后并發癥和炎癥反應，促使術后免疫功能恢復，加速患者快速康復[16-17]。

不同作用機制的鎮痛藥包括強阿片類鎮痛藥、弱阿片類鎮痛藥和NSAIDs、α2受體興奮劑。弱阿片類鎮痛藥其鎮痛機制是激動κ受體，產生脊髓鎮痛、鎮痛、縮瞳效應以及輕度的呼吸抑制；激動δ受體，調控受體活性；激動σ受體，出現煩躁不安、瞳孔散大、幻覺、呼吸和心率增快以及血壓升高。Savitha KS等發現多模式鎮痛可以降低切皮時異氟烷最小肺泡濃度[17]。地佐辛聯合氟比洛芬術后鎮痛效果滿意，可減少術后T淋巴細胞亞群和NK細胞水平，減輕術后細胞免疫功能抑制[17]。多模式鎮痛能有效緩解術后疼痛，抑制C-反應蛋白和白介素-6分泌，有利于術后早期康復訓練[18]。多模式鎮痛可減少手術創傷與應激反應，提高術后疼痛控制質量，促進術后腸道功能恢復，加快術后康復進程[18]。學者等發現地佐辛超前鎮痛聯合術后硬膜外鎮痛可以保護T淋巴細胞功能，維持促/抗炎類細胞因子平衡，對腎移植后免疫功能有一定保護作用[18]。多模式鎮痛可以顯著降低術后早期血清TNF-α 和IL-6水平，超前多模式鎮痛聯合平衡麻醉能有效減少手術相關傷害性刺激所導致的血流動學反應[18]。

不同輔助鎮痛技術或方法包括硬膜外自控鎮痛、靜脈患者自控鎮痛、局部浸潤麻醉、胸椎旁神經阻滯(Thoracic paravertebral nerve block, TPNB)及腹橫肌連續阻滯(Transverses abdominis plane block, TAPB)等。全麻聯合TAPB能增加患兒鎮痛效果，并減少手術所導致神經內分泌應激反應[19]。TIVA聯合硬膜外麻醉與鎮痛相對TIVA聯合靜脈鎮痛更少抑制肺癌根治術患者免疫功能使其快速康復[20]。任何麻醉方式均抑制患者術后細胞免疫功能，且不影響患者3年期生存率；TIVA聯合硬膜外麻醉相對TIVA更少抑制其細胞免疫功能，能提高術后鎮痛效果[20]。

禁飲、禁食、緊張、焦慮、麻醉誘導、氣管插管、手術以及術后疼痛等相關應激刺激能導致患者應激反應。術前用藥和超前鎮痛能有效抑制應激反應，維持血液動力學的穩定，有利于術后康復。麻醉僅能部分抑制應激反應，復合麻醉和靜脈注射利多卡因能維持血流動力學平穩，抑制應激反應，減輕術后疼痛和炎癥反應。MMA通過多種機制發揮更好的鎮痛效果，減輕炎癥反應，抑制因術后疼痛所導致的應激反應，促進細胞免疫功能和術后康復。