生物制劑治療巨細胞動脈炎的研究進展

劉國平綜述 王乃震審校

生物制劑(biological agents)是指一組靶向抑制促炎細胞因子或細胞表面抗原的特殊蛋白分子，包括單克隆抗體及基因工程合成的融合蛋白，通過靶向清除或中和促炎細胞因子阻止其功能，達到抑制炎性反應緩解疾病的治療作用，為自身免疫性疾病的治療開辟了新領域。巨細胞動脈炎(giant cell arteritis，GCA)是一種原因不明、以侵犯大動脈為主的壞死性動脈炎，好發于50歲以上人群，隨年齡增加患病率升高，女性患者約為男性的2～3倍，40%～60%患者合并風濕性多肌痛，約25%患者視力喪失、中風等致殘性并發癥，是嚴重威脅老年人群健康水平的疾病之一[1]。長期以來，GCA的治療以糖皮質激素為基石，需大劑量、長療程誘導和維持緩解，藥物不良反應明顯，減量后約50%患者復發，是臨床亟待解決的主要問題。隨著對GCA發病機制認識的不斷深入，加之生物制劑獨特的強大抗炎效能，為引入生物制劑治療GCA提供了理論和應用基礎。2011年，中華醫學會風濕病學分會頒布了用于指導國內巨細胞動脈炎臨床工作的診療指南，建議對糖皮質激素和免疫抑制劑治療無效的患者可試用生物制劑治療[2]。近年來，生物制劑治療GCA的臨床研究工作主要以白細胞介素-6受體為靶點，代表性制劑為托珠單抗(tocilizumab，TCZ)，同時帶動了以其他炎性分子為靶點的多種新型生物制劑的臨床應用研究[3-6]。歐洲抗風濕病聯盟(European league against rheumatism，EULAR)2018更新版大血管血管炎管理建議中推薦對難治性或復發性或存在糖皮質激素相關性嚴重不良反應的GCA患者使用托珠單抗進行治療[7]，進一步肯定了生物制劑的治療價值。本文旨在綜合闡述多種生物制劑治療GCA的相關臨床研究，為深化生物制劑治療GCA的臨床應用提供信息支持和服務。

1 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑

TNF-α抑制劑是較早應用于GCA治療的生物制劑，主要包括依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)和阿達木單抗(adalimumab)。Hoffman等[8]報道，在納入44例新診斷且經糖皮質激素誘導治療后處于緩解期GCA患者的臨床隨機對照試驗中，合并應用英夫利昔單抗治療，糖皮質激素減量至10 mg/d時，維持緩解的患者比例與對照組比較差異無統計學意義；治療組感染發生率為71%，對照組為56%，差異有統計學意義。鑒于上述事實，原計劃54周的觀察期于第22周時提前終止。盡管該研究在病例選取存在一定的局限性，未達到預設計終點即提前結束，但臨床數據提示，使用英夫利昔單抗用于維持治療經糖皮質激素誘導緩解的GCA患者未見明顯的益處，有可能還是有害的。Seror等[9]評價了阿達木單抗降低糖皮質激素劑量的協同作用。70例患者被隨機分為阿達木單抗治療組(34例)和安慰劑組(36例)，2組在接受標準化糖皮質激素治療方案(潑尼松初始劑量為0.7 mg·kg-1·d-1)的基礎上，治療組給予阿達木單抗40 mg皮下注射，每2周1次，共10周，對照組給予安慰劑治療；至第26周時，潑尼松減量至低于0.1 mg·kg-1·d-1，達到緩解的患者比例：治療組20例(58.9%)，對照組18例(50.0%)，2組比較差異無統計學意義，2組患者潑尼松劑量降低幅度及無復發病例的比例差異無統計學意義 (P>0.05)；治療組1例死于肺炎，對照組1例死于膿毒性休克。該項研究提示，潑尼松減量后，阿達木單抗不增加可持續緩解患者的數量，且存在誘發嚴重感染的傾向。Martinez-Taboada等[10]報道，17例經活檢證實的GCA患者在接受標準化糖皮質激素治療的基礎上隨機接受依那西普(8例)和安慰劑(9例)治療，到達研究終點后停止使用糖皮質激素，2組間達到病情有效控制的患者比率、不良事件的數量和類型差異均無統計學意義；依那西普組12個月內累積潑尼松用量明顯減少。后續關于依那西普的研究提供了相似的積極性證據[11]。盡管依那西普可有效降低潑尼松的使用劑量，但受觀察樣本規模的影響未產生有顯著統計學意義的結果，因此需對應用依那西普的研究結果做出謹慎性地分析和判定，以期保證臨床應用的安全性。

綜上所述，TNF-α抑制劑在GCA治療中的作用仍未充分肯定，沒有令人信服的證據表明抗TNF-α治療較糖皮質激素治療更具優勢。鑒于使用該類藥物可能增加的感染風險和其他不良事件，目前較多的學者不建議對GCA使用抗TNF-α治療策略[12-14]。

2 白細胞介素-6(IL-6)受體拮抗劑

托珠單抗(tocilizumab，TCZ)是IL-6受體拮抗劑的代表制劑，為抗IL-6受體的重組人源化單克隆抗體，抑制IL-6與其跨膜和可溶性受體的結合，阻斷IL-6介導的信號轉導，增加調節性T細胞(Treg)的增殖和活化，恢復致病性Treg表型[15]。

早期TCZ治療GCA的研究報道多為臨床個案病例，提示TCZ可有效提高疾病緩解率，糾正實驗室炎性指標，促進病變的影像學改善，降低糖皮質激素應用劑量，更適用于合并風濕性多肌痛的患者,對TNF-α抑制劑反應不佳的患者可產生較好的治療效果[16-18]。在前期應用TCZ獲得支持性證據的基礎上，對TCZ臨床應用的觀察逐步擴大。Loricera等[19]報道，經TCZ治療后22例患者中有19例獲得持續的臨床改善，在9個月的中位隨訪期內(6～19個月)，炎性指標(紅細胞沉降率、C反應蛋白)持續改善并恢復正常，潑尼松中位劑量由18.75(10～45)mg/d降至5(2.5～10)mg/d(P<0.01)，3例患者因嚴重中性粒細胞減少、反復肺炎和巨細胞病毒感染停用TCZ，1例患者在第2次注射TCZ后死于感染性心內膜炎所致的腦卒中，在驗證了TCZ良好治療效果的同時提示感染是制約TCZ臨床應用的高危風險。Villiger等[20]報道，對41例經糖皮質激素治療后處于緩解期的GCA患者隨機給予TCZ和安慰劑治療；第12周時，TCZ治療組和安慰劑組持續緩解的患者比率分別為85%和40%，第52周時，分別為85%和20%；累積潑尼松劑量TCZ治療組和安慰劑組分別為43 mg/kg和110 mg/kg，差異有統計學意義；不良反應發生率2組比較差異無統計學意義。在維持疾病緩解、防止復發、降低糖皮質激素使用累積量方面，托珠單抗體現了良好的使用價值。Regent等[21]報道，34例GCA患者接受TCZ治療后的1～2個月內病情迅速改善，到達治療觀察終點時有23例患者停止使用TCZ；8例(35%)患者在停藥后的平均(3.5±1.3)個月出現復發；疾病初期即開始TCZ治療的9例患者中，有7例未復發，較晚使用TCZ治療的患者中復發率相對較高(約為50%)，提示早期引入TCZ治療或更有利患者的康復。

2017年，Stone等[22]報道了迄今為止規模最大的TCZ治療GCA的隨機對照臨床研究結果。入選該研究的患者須符合以下標準：顳動脈活檢陽性或有大血管病變X線證據的活動期GCA患者(新診斷的或復發的)，同時伴有急性時相反應標志物升高?；颊弑浑S機分為4個觀察組：26周短程潑尼松遞減+安慰劑組(50例)，52周長程潑尼松遞減+安慰劑組(51例)，TCZ 162 mg/周(皮下注射)+26周短程潑尼松遞減組(100例)，TCZ 162 mg/2周(皮下注射)+潑尼松26周療程組(49例)。主要結果：第52周時，持續緩解的患者比例，TCZ每周治療組為56%，TCZ隔周治療組為53%，短程潑尼松+安慰劑組為 14%，長程潑尼松+安慰劑組為18%，TCZ治療組顯著優于安慰劑組；潑尼松累積劑量中位數，TCZ治療組為1 862 mg，26周和52周安慰劑組分別為3 296mg和3 818 mg，差異有統計學意義；嚴重不良事件發生率， TCZ每周治療組為15%，TCZ隔周治療組為14%，短程潑尼松+安慰劑組為22%，長程潑尼松+安慰劑組為25%，各組均無死亡病例報道。該研究與以往研究相比，更為全面地觀察驗證了TCZ治療的優越性和安全性，病例樣本數量方面較前大幅度擴大，為今后臨床更深入地研究應用TCZ奠定了堅實的基礎。

由于疾病的易復發性，目前TCZ治療GCA的最佳療程尚不明確，有學者提出維持TCZ治療周期52周可能是必要的[23]。進一步的研究提示TCZ靜脈給藥可使皮下給藥后復發的患者重新獲得緩解[24]。雖然TCZ治療可實現臨床有效緩解，但僅1/3患者受累血管的影像學信號可恢復正常[25]，炎性分子的血清學檢查、磁共振成像檢查和18F-脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像有助于監測疾病的活動度，但對預測復發無顯著的相關性[26]。

臨床應用TCZ同樣存在較多的不良事件。感染是最多見的不良反應，有學者認為嚴重感染的發生率可能要高于臨床觀察結果[27]。其他不良反應主要有：中性粒細胞減少、血脂異常、骨折、低血壓、貧血等[28-32]。

綜上所述，TCZ在GCA的治療中顯示了良好的應用前景，但其不良反應的監測及臨床應用的改進和治療持續時間的確定仍需更進一步深入探討。

3 CD80分子拮抗劑

阿巴西普(abatacept)是CD80分子拮抗劑的代表制劑，系一種CTLA4-IgFCγ融合蛋白，通過與抗原遞呈細胞上的CD 80/86分子結合，抑制T細胞激活。研究證實CTLA-4異常參與了GCA疾病演變的過程[33]。Langford等[34]報道，經標準化潑尼松遞減治療后緩解的患者，接受阿巴西普和安慰劑的隨機化治療，并在第28周時停用潑尼松，所有患者均觀察12個月；阿巴西普治療組無復發生存率為48%，安慰劑組為31%(P=0.049)；持續緩解中位時間，阿巴西普治療組為9.9個月，安慰劑組為3.9個月(P=0.023)；2組間不良事件(包括感染)發生率及嚴重程度比較差異無統計學意義。該研究顯示阿巴西普在有效降低疾病復發風險的同時，與單一使用潑尼松比較未增加不良反應，無嚴重感染、機會性感染或嚴重自身免疫性疾病等不良反應發生，短期安全性良好。目前關于阿巴西普治療GCA患者的相關報道甚少，其治療大動脈炎的臨床效果并未達到預期[35]，因此有關其長期療效及安全性的認識有待臨床進一步拓展和評估。

4 白細胞介素-12/23(IL-12/23)抑制劑

優特克單抗(ustekinumab)是IL-12/23抑制劑的代表制劑，通過與IL-12/23 2種細胞因子共有的p40亞基結合，阻止IL-12/23與其在T淋巴細胞和NK細胞表面的受體復合物結合，是一種雙細胞因子抑制劑。臨床應用優特克單抗治療GCA的理論基礎基于IL-12/23在GCA發病機制中的相關作用[36]。Conway等[37]報道，25例因糖皮質激素減量復發的難治性GCA患者經優特克單抗治療后，全部患者病情均得到有效控制；潑尼松龍中位劑量由20 mg/d降至5 mg/d(P<0.01)，25%患者可停止應用糖皮質激素；C反應蛋白中位計數由12.9 mg/L降至6 mg/L(P=0.006)；CT血管造影顯示約50%患者的血管炎性反應影像學改變得以恢復，與臨床表現呈正相關；未觀察到非預期性的不良事件；2例患者分別于停用優特克單抗后4～5個月出現多肌痛癥狀。其療效較好，然而，它又是一項未設立對照組的開放性研究，需要具備統計學意義的臨床對照研究為基礎以進行更深入的觀察研究。

5 白細胞介素-1β(IL-1β)拮抗劑

研究發現，顳動脈活檢陽性的GCA病變組織中白細胞介素-1β(IL-1β)的表達水平顯著升高，并與全身炎性反應程度和潑尼松的治療需求量呈正相關[38]。Ly等[39]報道，33例難治性GCA接受IL-1受體拮抗劑阿那白滯素治療后，反映疾病活動度的臨床和生化指標快速恢復，糖皮質激素的使用量顯著降低，病變血管的影像學改善迅速，阿那白滯素顯示了良好的臨床潛在應用價值。1例患者在停藥后出現復發，提示阿那白滯素的治療作用不能長期維持。鑒于上述事實，目前臨床缺乏應用阿那白滯素治療GCA的具體建議和方案。

6 CD20分子拮抗劑

研究認為，GCA中B細胞的分布及穩態受到干擾，有助于增強IL-6介導的免疫應答反應，B細胞活化因子表達水平或與疾病活動度相關[40-41]。對B細胞致病功能的新認識引導臨床通過拮抗B細胞的異常活化實現對GCA的有效治療。已用于GCA治療的CD20分子拮抗劑為利妥昔單抗(rituximab)，系一種人鼠嵌合抗體，其與縱貫細胞膜的CD20分子特異性結合后對B細胞的活化產生抑制性的調節作用。目前已經發表的關于利妥昔單抗治療GCA的文獻和病例數量甚少[42-43]。上述文獻報道的2例患者其血管炎性反應均得到有效控制，但1例患者發生了嚴重的下呼吸道感染，加之隨訪時間小于6個月，缺乏關于利妥昔單抗長期療效、降低糖皮質激素暴露劑量協同作用及臨床應用安全性的支持性證據，使其臨床推廣應用受到了嚴格的限制。

7 小結

生物制劑在GCA治療中的應用不斷得以豐富與拓展，其主要的臨床應用優勢是在維持疾病持續緩解和穩定的前提下，可顯著降低合并應用的糖皮質激素劑量，防止因長期大劑量使用引發的嚴重藥物不良反應和患者的不耐受，是疾病復發患者實現病情理想控制的重要選擇。在已經取得的支持性臨床應用數據中，使用托珠單抗的支持證據是最有力的，阿巴西普和優特克單抗可在托珠單抗應用禁忌或使用托珠單抗復發后選用。由于多種生物制劑的臨床應用結果未體現出良好一致性，關于這些藥物長期療效和安全性的相關信息仍十分缺乏，尚不能根據已取得的有限證據將生物制劑治療納入GCA的常規治療策略。在糖皮質激素目前仍為GCA治療基石的狀況下，對因糖皮質激素減量后復發的GCA患者考慮設立應用生物制劑治療的相關策略具有一定的合理性。臨床工作中可參考如下的階梯性方案酌情應用生物制劑：新診斷GCA初始應用糖皮質激素治療；如無效或減量后復發，聯合或單用托珠單抗治療；如仍無效或再次出現復發，考慮應用阿巴西普或優特克單抗[44]。此外，對復發患者應用生物制劑的切入點選擇也應列入今后臨床工作中的研究視點。隨著對GCA發病機制認識的不斷深入，新型生物制劑如Janus激酶(Janus kinases，JAK)抑制劑有望進一步豐富GCA的治療領域[45]。因此，生物制劑治療GCA將處于一個較長時間段的動態領域內。